注射用异环磷酰胺

注射用异环磷酰胺，睾丸肿瘤用于按照TNM分级（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）属于Ⅱ到IV期的对初始治疗不应答或应答不足的晚期肿癌患者的联合化疗。宫颈痛FIGO分期IV B期寓颈癌（如果通过手术或放疗连行本病的根治疗法已不可能）的姑息性顺铂/异环磷酰胺联合化疗（单独使用：不再用其它联合药物）一作为姑息性治疗的替代治疗。乳腺癌用于晚期的难治性或复发性乳腺癌的姑息性治疗。非小细胞肺癌用于不能手术或转移性肿瘤患者的单独或联合化疗．小细胞肺癌用于联合化疗。软组织肉瘤（包括骨肉瘤和横纹肌肉瘤）用于横纹肌肉瘤或标准治疗失败后的骨肉瘤的单独或联合化疗,用于手术或放疗失败后的其它软组织肉瘤的单独或联合化疗。尤文氏肉瘤用于细胞生长抑制剂的初始治疗失败后的联合化疗。非霍奇金淋巴瘤用于对初始治疗不应答或应答不够的高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者的联合化疗。用于复发肿瘤患者的联合治疗．霍奇金淋巴瘤用于治疗初始化疗或放化疗失败后的进展初期或早期复发（完全缓解的持续时间短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者一在已制定的联合化疗方案，比如MINE案的框架下实施。特别提示：假如在本品治疗期间出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，应该中止给药直至患者情况恢复正常。

成份

本品主要成份为异环磷酰胺。

化学名称：3-(2-氯乙基)-2-[（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1，3，2-噁吇磷-2-氧化物。

其结构式：

分子式：C7H15Cl2N2O2P

分子量：261.10

辅料：无

性状

本品为白色结晶或结晶性粉末。

适应症

睾丸肿瘤

用于按照TNM分级（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）属于Ⅱ到IV期的对初始治疗不应答或应答不足的晚期肿癌患者的联合化疗。

宫颈痛

FIGO分期IV B期寓颈癌（如果通过手术或放疗连行本病的根治疗法已不可能）的姑息性顺铂/异环磷酰胺联合化疗（单独使用：不再用其它联合药物）一作为姑息性治疗的替代治疗。

乳腺癌

用于晚期的难治性或复发性乳腺癌的姑息性治疗。

非小细胞肺癌

用于不能手术或转移性肿瘤患者的单独或联合化疗．

小细胞肺癌

用于联合化疗。

软组织肉瘤（包括骨肉瘤和横纹肌肉瘤）

用于横纹肌肉瘤或标准治疗失败后的骨肉瘤的单独或联合化疗,用于手术或放疗失败后的其它软组织肉瘤的单独或联合化疗。

尤文氏肉瘤

用于细胞生长抑制剂的初始治疗失败后的联合化疗。

非霍奇金淋巴瘤

用于对初始治疗不应答或应答不够的高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者的联合化疗。用于复发肿瘤患者的联合治疗．

霍奇金淋巴瘤

用于治疗初始化疗或放化疗失败后的进展初期或早期复发（完全缓解的持续时间短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者一在已制定的联合化疗方案，比如MINE案的框架下实施。

特别提示：

假如在本品治疗期间出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，应该中止给药直至患者情况恢复正常。

规格

1g。

用法用量

本品一定要由有经验的肿瘤医生给药，并需根据患者的个体情况作适当的剂量调整。成人单药治疗中，最普遍采用的给药方式是分次给药方案。

分次给药（根据剂量，输注时间为30-120分钟）方式一般采用异环磷酰氨每天剂量为1.2-2.4 g/m2体表面积(BSA)．最高为60 mg/kg体重，以静脉输注的形式连续使用5天。本品也可以以单一大剂量作24小时的连续性静脉输注方式给药，剂量一般为每疗程5 g/m2体表面lzu(125 mg/kg体重)，不应高于8 g/m2体表面积(200 mg/kg体重)。单一大剂量绘药可能导致更严重的血液、泌尿、肾和中枢神经毒性。

应注意将用于人体的异环磷酰胺输注液的浓度不能超过4%。如与任何其它细胞生长抑制药物联合使用，使用异环磷酰胺时必须在每次化疗周期前和周期间期监控血细胞计数。使用剂量应根据血象经常调整。

注意事项：

在与其它细胞牛长抑制剂合用作为联合化疗时，必须遵守适当治疗方案中的剂量指导。在与其它骨髓毒性药物联用时，必须适当调节用药剂量。

注意：

由于异环磷酸胺具有泌尿道毒性，使用异环磷酰胺治疗肿瘤应该经常同时联合使用美司钠。美司钠不影响异环磷酰胺的疗效及其毒性。在治疗期间如出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿时，应该将治疗暂时中止直到恢复正常。

给药方法和治疗周期：

本品只可由有肿瘤学经验的内科医生使用。疗程可以在3-4星期后重复。间隔时间应根据血象情况和其他不良反应或伴随症状作调整。

注意事项：

应定期监测血常规、肾功能、尿常规及尿沉淀物。考虑到与异环磷酰胺合用时对中枢神经的不利影响，应及时给予止吐剂。一旦出现发热和/或白细胞减少，应预防性使用抗生素和/或抗真菌药。必需有充足的利尿措施和要求彻底的口腔卫生。

在使用异环磷酰胺进行长期治疗时，要求充足的利尿措施和对肾功能的常规监控。对于儿童尤其应当如此。在发生肾病时，如果继续异环磷酰胺的治疗，必须估计到可能会有不可逆的肾损伤，要求仔细评估风险一利益比。应对下列病人提配制和乐生时应该遵照正确的配制细胞生长抑制剂的安全守则【cf．M 620 Note for Guidance on Safe Handling of CytotoxlcAnticancer Drugs issued by the German Health Care& Welfare Services ProfessionaIAssociation (BGW)】进行。

配制4%等渗注射只需根据不同的装量，按下表中的体积将双蒸馏水注入干粉中。

干粉在加入水之后经用力摇匀，在1/2-1分钟之后，迅速溶解。如果药品没有立即完全溶解，可将溶液放置数分钟有助于溶解。静脉输注(约20-120分钟）时可将上述已配制的约液稀释于250 ml的林格氏液(Ringer's Solution)或5%葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水中．如输注时间达1-2小时以上推荐将本溶液稀释于500T¨a'J林格氏液、5% fdi萄稽溶液或0.9%'4:Lg盐

水中。对于24小时连续输注大剂量的异环磷酸胺(如5g/m2)时，配制好的异环磷酰胺药液，需以5%葡萄赣溶液或0.9%生理盐水稀释到3000毫升。

特别注意：

作为一种烷化剂，该产品可能诱发突变甚至敛癌．因此应避免接触皮肤及粘膜。

接受和乐生治疗的患者可能会出现下列不良反应，

http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201306191745320252.jpg

血液和骨髓

随剂量的大小可致不同程度的骨髓损害（白细胞减少、血小板减少、贫血）。

白细胞减少、可能伴有发热的继发性（可能危及生命）细菌感染、血小扳减少和出血危险升高是常见的不良反心．白细胞和血小板的最低值出现时间通常在治疗开始的一至二周，在治疗开始后三至四周内是可逆的。贫血则通常在经过数个治疗周期后出现，一次高剂量的给药方案比分次给药方案的治疗更容易出现白细胞减少，曾接受过化疗和/或放疗及肾功能不全的患者会出现很严重的骨髓损害。和其他大多数肿瘤药一样，使用异环磷酰胺应定期做血象检查，例如在每次化疗开始之前和各疗效之间使用剂量应根据血象做适当调整。骨髓损害时的剂量调整见【用法用量】。

不良反应

1. 骨髓抑制:白细胞减少较血小板减少为常见,最低值在用药后1～2周,多在2～3周后恢复。对肝功有影响。胃肠道反应:包括食欲减退﹑恶心及呕吐,一般停药1～3天即可消失。

2. 泌尿道反应:可致出血性膀胱炎,表现为排尿困难﹑尿频和尿痛﹑可在给药后几小时或几周内出现,通常在停药后几天内消失。

3. 中枢神经系统毒性:与剂量有关,通常表现为焦虑不安﹑神情慌乱﹑幻觉和乏力等。少见晕厥﹑癫痫样发作甚至昏迷。

4. 少见的有一过性无症状肝肾功能异常;若高剂量用药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。罕见心脏和肺毒性。

5. 其他反应尚包括脱发﹑恶心和呕吐等。注射部位可产生静脉炎。

6. 长期用药可产生免疫抑制﹑垂体功能低下﹑不育症和继发性肿瘤。

胃肠道

恶心和呕吐是剂量相关的副作用，大于50%的病例会有中至重度的症状．较少发生食欲减退、腹泻、便秘和粘膜炎/口腔炎。

肾和泌尿道疾病

出血性膀胱炎（肉眼和镜下血尿）是较为常见的异环磷酰胺剂量相关的副作用。

常见的不良反应是肾小管性肾功能不全，伴有高氨基酸尿、磷酸尿、酸性尿和蛋白尿，甚或范可尼综合症。这可能导致佝偻病或成人软骨病（骨骼软化）。极少有低血钾的报道。诱发近端肾小管功能不全的因素有先前的单侧肾切除（一侧肾的切除）、合用含铂制剂及同时接受腹部连同肾脏或剩余肾脏的放疗等。

肾小球性肾功能损害，伴有血清肌酐的升高、肌酐清除率的降低和蛋白尿（尿液中出现蛋白质）是一种不常见的不良反应。诱发肾小球性肾功能不全的因素有可能是单次大剂量用药和合用含铂制剂治疗。联合使用具有潜在肾毒性的药物，比如氮基糖苷类、阿昔洛韦、两性霉素B时尤要注意，尽管此类药物不会加剧对肾小管的损害但会进一步损害肾小球的功能。

严重肾病是极为罕见的不良反应。诱发因素是较高的药物累计剂量（从治疗开始以来使用过的总剂量）及低龄（特别是小于3岁的儿童）。因此必须在治疗前、治疗中及治疗后对肾小球及肾小管的功能予以监测及评估。

注意事项：

分次给药、每日3升液体的补水以及特别是同时使用美司钠，能够明显地减少出血性膀胱炎的次数并降低其严重性。在长时间接受异环f酰胺治疗时，应注意充分利尿及监控肾功能是否正常．尤其对儿童更要小心．若发生肾病，应预计到继续使用异环磷酰胺是否会对肾脏构成不可逆损害，并仔细作利弊权衡，

对单侧肾切除、肾功能损伤及以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）治疗的患者应小心处理，因为这些患者出现骨髓毒性、肾毒性及大脑毒性的几率及严重程度均会增加。

中枢神经系统

10-20%的病例在接受治疗数小时至数天内可能会出现脑病。出现脑病的危险因素是全身情况差、肾功能损害(肌酐>1.5 mg/dl)、以前曾接受肾毒性药物（如顺铂）、肾后性阻塞（如肾盂肿瘤）等。其他可能的危险因素为年老、酗酒、血浆白蛋白和碳酸氢盐水平降低、肝功能不全或同时接受高剂量的止吐药物等。最常出现的脑病症状是晕眩，晕眩可以进展为嗜睡及昏迷。其他的脑病症状包括虚弱、健忘、抑郁、定向障碍、坐立不安、意识错乱、幻觉、小脑症状、尿失禁和癫痫发作。在通常情况下，脑病症状是可逆的，一般在停止使用异环磷酰胺的数天内便会自动消失。严重的疾病进展极为罕见，死亡病例仅见于大剂量用药的个例报道。分次给药可降低脑病的发病率和严重程度．视觉损伤和头晕病例罕见报道。

肝脏

肝脏不良反应不常见，可能会发生伴有肝酶(比如SGOT SGPT, GGT)和/或胆红素升高的肝功能障碍。

心血管系统和肺非常罕见的情况下可能会发生慢性间质性肺纤维化和肺炎．已有一例中毒性过敏性肺水肿的个案报告。个别情况下，极大剂量使用异环磷酰胺后和/或先前或伴随使用葸环类抗生素治疗时出现过室性和室上性心律失常、ST段抬高和心力衰竭（内报告。在这种情况下，应注意进行常规电解质监控，并对原先患有心脏疾病的患者应给予特别关注。

生殖系统

由于其作用机制，异环磷酰胺作为一种烷化剂可以导致（有时是不可逆的）精子生成受损并导致无精子症和/或持续性少精子症。不可逆的卵巢功能紊乱导致闭经和女性性激素水平降低的报道不常见．

继发性肿瘤正如通常的细胞生长抑制剂治疗，特别是使用烷化剂，使用异环磷酰胺可能会增加忠继发性肿瘤或晚期并发症前兆的风险。膀胱癌和最终可致急性白血病的骨髓增生异常综合症的危险性增加。

其他不良反应

脱发是另一种常见的副作用。根据用药剂量和治疗间隔．100%的患者可能发生脱发，但可以恢复。

除上述情况外，也可能会出现

一个别病例的SIADH (ADH分泌不足综合征，Schwartz - Bartter合征)，伴有血钠过低及水肿。

一个别病例发生急性胰腺炎。

一罕见的静脉炎或发热。

一个别病例发生多发性神经病，

一极少病例出现皮炎和粘膜炎．

一极少病例出现过敏反应，在个别病例中可能发展为发热甚至休克。

一个别病例对放疗的反应加剧。

实验室指标监测的注意事项：

应定期．如果有必要每天监控血象（红细胞、白细胞和血小板）直至恢复正常。对于在治疗开始前已经发生肝和/或肾损伤的患者应对个体进行评估。在使用和乐生治疗期间建议对这些患者进行密切的监护。对糖尿病患者应定期检查糖代谢以在必要时及时调整抗糖尿病治疗。

对驾车及操作机器能力的影响：

异环磷酰胺有可能会影响患者驾车及操作机器的能力。这可能直接由脑病引发，特别是患者同时服用影响中枢神经药物或酒精时更应注意，或间接由恶心及呕吐所影响。

禁忌

以下几种病人禁用和乐生：

一已知对异环磷酰胺高度过敏

一严重骨髓抑制（特别是以前曾接受细胞毒性药物和/或放疗的患者）

一感染

一肾功能不全及/或尿路梗阻

一膀胱炎

一妊娠（参见相关章节）

一哺乳（参见相关章节）

注意事项

应当小心监察患者在接受异环磷酰胺治疗时，可能会出现的中枢神经系统毒性反应。脑病症状一经出现，应该停止使用异环磷酰胺，即使患者在恢复正常后，也不应该再次使用该药。

在治疗过程开始之前．应先排除或妥当处理尿路梗阻、膀胱炎、感染及电解质失衡等问题。与使用其他细胞生长抑制剂一样，体弱、年老及先前放疗患者使用和乐生时应特别谨慎。对免疫功能较差的患者，如糖尿病、慢性肝病和肾病等亦应特别注意。对脑转移、具有脑部症状及/或肾功能损伤患者应予常规监控，

避孕措施

异环磷酰胺具有遗传毒性，患者或其配偶应避免在接受治疗期间及治疗后6个月内受孕。男性可考虑在治疗开始前作精子贮存．女性不应在治疗期间怀孕。如果在治疗期间怀孕，患者应向医生寻求遗传方面的咨询。化疗后避孕的持续时间应根据病情进展和患者夫妇的生育意愿而定。同时也建议先寻求遗传方面的咨询。

孕妇及哺乳期妇女用药

如必须在妊娠的头三个月内使用，需决定是否中止妊娠，在妊娠头三个月后．如果治疗不能推迟而患者也希望保留胎儿时，在治疗开始前应该向患者讲明其可能诱致畸胎的危险性。

儿童用药

根据体重或体表面积确定剂量，可参考上述的用法和用量。

老年用药

根据体重或体表面积确定剂量，可参考上述的用法和用量。

药物相互作用

与其他药物的相互作用和其他形式的相互作用：

当与其它细胞生长抑制剂或放疗合用时其骨髓毒性会增加。异环磷酰胺可能加重放疗导致的皮肤反应。

如患者曾经或同时接受具有肾毒性的药物如顺铂、氨基糖苷类、阿昔洛韦或两性霉素B等药物时，异环磷酰胺的肾毒性会加剧，继之骨髓毒性和神经（中枢神经）毒性也会加剧。

因异环磷酰胺对免疫系统产生抑制，所以有可能减弱患者对疫苗的反应，接种活性疫苗时会加剧疫苗引起的损害。与华法林同时使用，可能增强后者的抗凝血作用而导致出血的危险性增加。作用于中枢神经系统的药物（比如止吐药、镇静药、麻醉药或抗组胺药）应非常谨慎使用或在必要时停止使用，尤其在异环磷酸胺引发的脑瘤患者中，与环磷酰胺类似，异环磷酰胺与下列药物可能会有相互作用：

别嘌呤醇及氢氯噻嗪可能加重它的骨髓抑制毒性

氯丙嗪、三碘甲状腺索及乙醛脱氢酶抑制剂如双硫仑可增强其效能及毒性。

和乐生能增加磺胺类药物的降血糖作用。

如之前或同时使用苯巴比妥、苯妥英、水合氯醛有诱导肝微粒体酶的风险。

和乐生能加强氯化琥珀胆碱的肌松效能。

由于西柚中有某种物质可能影响异环磷酰胺的活化而减弱其治疗效果，因此患者须避免食用或饮用西柚和西柚汁。

药物过量

由于异环磷酸胺无特异的解毒剂，因而每次用药时药特别谨慎在治疗异环磷酰胺用药自杀、意外用药过量或中毒时，

可以进行血液透析。药物应用过量时，不良反应最常见的是骨髓抑制。主要表现为白细胞减少。骨髓移植的持续时间及

严重程度与药物过量的程度有关，需要经常监测血象及患者的一般情况。若出现严重中性粒细胞减少，需要进行炎症预

防，治疗感染需使用足量的抗生素．若出现血小板减少，要根据需要补充血小板。如果没有预防或预防不充分也会发生

严中出血性膀胱炎．

如果发生异环磷酰胺相关性脑病，可以考虑亚甲蓝的使用。

注意事项：

由于异环磷酰胺的细胞生长抑制作用仅在经肝脏活化后发生，所以如果意外发生静脉旁使用，也没有损伤组织的危险。

临床试验

宫颈癌治疗

一项随机非盲法研究比较了对151位FIGO分期ⅣB期的宫颈癌女性使用顺铂（每3周50mg/m2的剂量）与异环磷酰胺(每33周5 g/mZ加美司钠6 g/mz)6个周期联用的联合治疗和顺铂每3周50 mg/m2的剂量使用6个周期的单药治疗，结果显示相对于单药治疗，联合治疗具有有统计学意义的更高应答率(31.1%比17.8%p=0.004)和更长无进展生存期(4.6个月比3.2个月．p=0.003)。未显示对总生存率的影响。联合治疗还伴随了更高的毒性（白细胞减少、肾毒性、周围神经毒性和中枢神经系统毒性）。

霍奇金病治疗

再次并且缓解率（在初次治疗失败后）未经随机研究评估过，基于开放性试验结果，发生原发进展的病例溉率是大约20%，而完全缓解后早期复发病例是大约30%。

药理毒理

临床前安全性数据

急性中毒

小鼠的LDo值（腹腔注射）剂量范围是520-760 mg/kg，而大鼠是150-300 mg/kg．重复静脉使用100 mg/kg或更高的剂最可导致大鼠出现中毒症状。

慢性中毒

与临床不良反立一致，慢性中毒试验出现了淋巴造血系统、胃肠道、膀胱、肾脏、肝脏和性腺的损伤。

致突变和致癌作为一种烷化剂，异环磷酰胺是一种具遗传毒性的物质并具有相应的致突变性。在大鼠和小鼠的长期研究中，异环磷酰胺已被证明具有致癌作用。

生殖毒性

异环磷酰胺有胚胎毒性和致畸作用。对三种动物（小鼠、大鼠、家兔）使用3-7.5 mg/kg的剂量均出现了致畸作用。

药效学

异环磷酰胺是属于氧氮磷环类家族的细胞生长抑制剂，从化学上讲，他与氮芥有关，是环磷酰胺的一种合成类似物。环磷酰胺在体外是没有活性的，它在肝脏由微粒体酶类选择性活化。与此同时，本品的氧氮磷环C-4院子被羟基化。由此形成其初级代谢产物4-羟基一异环磷酸胺，并与其异构体异醛磷酸异环磷酰胺平衡。异醛异环磷酰胺发分展为丙烯醛和烷化代谢产物异环磷酰胺芥。丙烯醛是导致异环磷酰胺毒性的主要原因．另一条代谢途径是氯乙烯侧链的氧化和脱烷基。异环磷酰胺的细胞毒性作用是由于其烷化代谢产物和DNA的相互作用．其选攻击点是DNA的磷酸二酯键。烷基化导致DNA链的断裂和交联．在细胞周期中，通过G2期受阻。其细胞毒性不是细胞周期特异的，不能排除本品的交叉耐药性，主要指与其结构相关的细胞生长抑制剂比如环磷酸胺．但是也包括其它烷化剂。另一方面，已有报道异环磷酰胺对环磷酰胺耐药的或环磷酰胺治疗后复发的肿瘤常常仍然有效。

药代动力学

用药剂量与血浆药物浓度之间具有线性关系。血浆蛋白结合率较低。分布容积大约相当于全身总体液量，静脉给药后可在数分钟内在各器官和组织检测到异环磷酰胺。未转化的异环磷酰胺可能会通过血脑屏障，关于其活性代谢产物则仍有争议；没有已被证实的数据说明异环磷酰胺可通过胎盘屏障或分泌到乳汁中去。由于本品已在动物实验中证实有致畸性，以及本品与环磷酰胺的结构相似性，因此必须估计到异环磷酰胺也会通过胎盘屏障和分泌到乳汁中的可能性。异环磷酰胺及其4-羟基一代谢产物的血浆半衰期一般是4-7小时。它们主要通过肾脏排泄。按1.6-2.4 g/m2/天的剂量连续3天分次给药时，剂量的57%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄：按3.8-5 g/mZ单次大剂量给药时，给药剂量的80%在72小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄，上述剂量的未转化药物的排泄量分别达15%和53%。

贮藏

在25℃以下保存。

包装

无色玻璃瓶加灰色橡胶塞，1瓶/盒

有效期

60个月。

执行标准

进口药品注册标准：JX20080219

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