海洋天然产物

海洋生物的代谢物

海洋天然产物是海洋生物的代谢物。其中的蛋白质、核酸、多糖等大分子物质，有专门的研究，不在此列。这里主要指分子量较低、结构特殊的次级代谢物。它们具有各种生物活性，如有的是在生物体内能调节个体各细胞间的功能的激素；有的是在生物同种或异种内通过海水介质而相互作用的化学传讯物质，即信息素。

释义

海洋天然产物是海洋生物的代谢物。其中的蛋白质、核酸、多糖等大分子物质，有专门的研究，不在此列。这里主要指分子量较低、结构特殊的次级代谢物。它们具有各种生物活性，如有的是在生物体内能调节个体各细胞间的功能的激素；有的是在生物同种或异种内通过海水介质而相互作用的化学传讯物质，即信息素。它们有能够诱导交配、逃避、洄游、识别、告警等各种行为。对释放信息素的生物有利的，称为利己信息素；对接受传讯物质一方有益的，为利他信息素。有的代谢物为含卤化合物和含氮化合物，它们往往有毒，为化学防御信息素，并有抗菌、杀虫、降血脂、抗肿瘤、抗癌等药效，这些天然产物，也是构成海水溶解有机物的组成部分。

基本分类

已分离出的海洋天然产物，按不同的化学结构，可归纳为：萜类化合物，甾体化合物，芳香族化合物，非异戊二烯化合物，含氮化合物等。

① 萜类化合物。以异戊二烯单元头尾连接起来的化合物。有单萜(C10)、倍半萜(C15)、二萜(C20)、三萜(C30)等,多数萜含有卤素，属于有化学防御传讯作用的信息素或抗生素等。如红藻凹顶藻，是含萜的种类最多的海洋生物；从软珊瑚分离的二萜具有抗癌活性。

② 甾体化合物。从鱼类、海绵、甲壳动物、棘皮动物和海藻等海洋生物中,已分离出100多种3-羟基甾体化合物。一种生物往往可含数种甾醇。这类物质属于信息素或具有药效。例如：雌蟹在蜕皮前放出的蜕皮激素，是一种甾醇，能引诱雄蟹在旁边保护自己蜕皮，蜕皮之后，进行交尾；海星所含的皂角苷，是含硫酸基和糖的甾酮，有细胞毒性、溶血性和抗病毒等药物活性。

③ 非异戊二烯化合物。多数是在脂肪酸的生物合成或代谢过程中生成的非异戊二烯结构的一类化合物，其中有的为含炔化合物、脂肪类化合物、含硫化合物等。从官能团、分子骨架上看，它们都与陆地生物来源的该类化合物截然不同。从网翼藻、水云等的雌配子体释放出的信息素，能吸引雄性配子体进行交配。凹顶藻和柳珊瑚分别所含的脱溴海兔素和前列腺素都具有显著的药物活性。

④ 芳香族化合物。从海绵、海藻（特别是凹顶藻、松节藻、多管藻等红藻）等海洋生物中，可分离出多种溴代酚化合物。例如：从松节藻科海藻、海绵、蠕虫等分离出的三溴代酚、二联酚醚、三联酚醚等；从海绵中分离出溴代吡咯化合物等。它们都具有不同程度的抗菌活性，可作为药物。

⑤ 含氮化合物。海洋生物的次级代谢物中，有许多含氮化合物，其中有结构较简单的特殊的氨基酸。例如：从红藻分离出的海人草酸，是有效的驱蛔虫剂；从海带分离出的海带氨酸，具有降血脂和降血压的药效。还有许多海洋动物所含的结构较复杂的有毒的含氮化合物，如从河豚分离出的河豚毒素，是该生物的防御信息素。常用其研究神经系统的兴奋现象，并用它作为癌症后期缓解疼痛的药物。从沙蚕分离出的沙蚕毒素，含氮和硫，对鱼有毒，具有杀虫性能，已根据其化学结构合成出有效的稻田杀虫剂。石房蛤以膝沟藻为饵，结果，从这两者都分离出石房蛤毒素，其毒性与河豚毒素相似。从日本骏河湾的日本东方螺中分离出的骏河毒素，是一种防御传讯物质。

海洋生物代谢物的化学结构的多样性和特异性，是陆地生物所不能比拟的。通过对它们的结构及其对生物的生理行为的研究，可进一步了解海洋生物在同种之间和异种之间赖以相互依存和相互联系的化学物质基础。从这些特殊的化合物在各种生物中的分布状况，可探求生物演化的化学特征，并可作为生物化学分类的依据。为了开发利用海洋的药物资源，沿海国家先后设立了专门的研究机构，对海洋生物代谢物进行了大量的药物筛选工作，已确定了一些比较有效的抗菌、杀虫、抗肿瘤和抗癌的化合物，为制备新药物提供了新途径。

历史回顾

现代海洋产物的研究始于20世纪30年代，当时国外少数科学家已经注意到了海洋天然产物的发展潜力，但是由于20世纪40年代未至50年代正是磺胺药物和抗生素药物发展的黄金时代，人们对海洋天然产物的发展潜力普遍认识不足，加之海洋天然产物结构又比较复杂、测试条件尚不成熟，这些科学家的研究并没有引起人们足够的重视。到20世纪50年代末至60年代初，随着人类生活和科技水平的提高以及合成药物暴露出来的一些严重后果，特别是以“反应停事件”（thalidomide tragedy）为代表的合成药物的致畸、致癌等不良反应，使人们越来越关注环境污染、生态平衡以及与化学致畸、致癌的关系，在西方发达国家产生了“回归自然”（return to nature）的“绿色浪潮”。特别是随着1964年河豚毒素（tetrodotoxin）结构鉴定的完成和1969年美国科学家从加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla（Esper）中分离得到质量分数高达1.4%的前列腺素（15R）-PGA2，极大地激发了科学家对来自海洋生物活性物质的兴趣，被认为是推动海洋药物发展的契机，从而促进了对海洋生物次生代谢产物的研究。20世纪60年代末至70年代初，海洋天然产物的研究出现了一个小高潮，“从海洋中获取药物”（drugs from the sea）的概念开始逐渐被人们接受。20世纪70年代海洋天然产物的研究对象主要是萜类化合物（包括卤代的单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜）以及一些卤代的C15-乙酸原类化合物，大量含卤素原子的萜类有机物从海洋生物中不断地被发现，改变了以往人们认为卤代有机化合物在自然界中很少存在甚至认为卤代有机化合物均有毒的不正确看法。但受当时客观科技条件的限制，总的来说研究结果并不尽如人意。

到20世纪70年代后期特别是从80年代开始，随着各种二维核磁技术以及软离子质谱技术（如FAB-MS/MS和FD-MS/MS）的逐渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产物研究的进程，使得一些结构比较复杂的海洋天然产物的鉴定成为可能。20世纪80年代开至90年代，海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代，一些结构复杂的海洋天然产物（如聚醚类、多肽类、大环内酯类、生物碱类、前列腺素类、多糖类和长链脂肪族化合物）完成了结构鉴定和生物活性研究，其中不乏相对分子质量超过2000甚至3000的超级碳链（super-carbon chain）化合物。由于这些海洋天然产物新颖的化学结构和独特专一的生物活性，许多国家都把开发利用海洋资源作为一项基本国策。目前，美国、日本、欧共体国家和新西兰、澳大利亚等国家在海洋天然产物研究方面比较领先。在2007年由新西兰科学家Blunt和Munro编著的《海洋天然产物词典》（Dictionary of Marine Natural Products）一书中记载了截止到2006年中期共发现的3万余种海洋天然产物。另外，仅2006年2007年就分别发现新的海洋天然产物779个和961个。

我国海洋天然产物研究起始于20世纪70年代末。1978年中山大学的龙康候小组率先对我国南海的珊瑚类生物进行了比较系统的化学成分研究，1985年就曾发现具有双十四元环的新型四萜化合物。20世纪末我国政府也意识到了海洋生物资源的重要性，加大了对海洋产物的研发力度，但由于样品的采集、快速处理、品种鉴定以及结构鉴定、经费投入等方面的原因，目前在我国仅有上海、北京和广州的几个研究小组从事海洋天然产物的研究。总体上看，我国海洋天然产物的研发尚处于起步阶段，与发达国家相比还有很大的差距，还远远不如对陆生植物天然产物的研究。

产物特点

海洋作为一个超级巨大的“立体水球”，是一个有巨大时空尺度的开放型的复杂体系，从海洋中出现最原始的生命开始到现在已有40多亿年的历史。从最初简单的单细胞生物开始，在数10亿年的生命演化过程中创造出了丰富多彩的海洋生物世界。海洋生物的生活环境与陆生生物相比有很大的不同，高盐、高压、寡营养、低温，但相对恒温（火山口附近有高温、极地地区还有超低温）以及有限的光照和缺氧等特殊的环境决定了海洋生物次生代谢产物与陆生生物的次生代谢产物相比有其非常独特的特点。

存在大量含卤有机物

海洋天然产物最重要的特点就是元素的组成。由于海水富含卤素，因而导致海洋生物含有很多共价结合的含卤有机物，有时卤原子的量可达分子中元素总数的70%以上，最常见的是含溴、其次是含氯和碘。含有多卤素是海洋天然产物所特有的，而有机溴化物和碘化物迄今尚未在陆源生物的代谢产物中发现。在陆生生物体内次级代谢过程中卤素的利用仅在极少数细菌中偶尔观察到，而在海洋生物体内则是常见的，海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中，而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重要的作用，特别是溴离子诱导作用产生的分子环化或重排。如在藻类特别是红藻中常发现卤代的萜类化合物，这些萜类化合物大多具有广谱抗菌活性。以海藻为食的海洋动物海兔以及海绵和Lemnalia属珊瑚等海洋生物也常常含有卤代萜类化合物。

结构独特复杂多变且生物活性强

一些海洋毒素（marinetoxins）是海洋生物的防御物质，由于释放后很快被海水稀释，为了达到防御的作用，其活性往往超强。如河豚毒素（tetrodotoxin，TTX，1）最初是在1909年因研究河豚鱼卵的神经毒性成分而发现的，但直到1964年才确定其结构是一种复杂的笼形原酸酯类生物碱。TTX是迄今为止在自然界中发现的最为奇特的小分子天然产物之一，不仅结构新颖而且性质独特，在有机溶剂和水中都不溶解，仅溶于醋酸等酸性溶剂，并且在碱性和强酸性溶剂中不稳定；在溶液中以两种平衡体的形式存在等。TTX毒性极大，其LD50为8.7μg/kg，是氰化物的1000倍；局部麻醉作用是普鲁卡因（procaine）的4000倍，可用作某些癌症后期的缓解药。然而更有意义的是TTX的作用机制与陆地发现的毒素不同，其在极低的浓度就能选择性地抑制Na+通过神经细胞膜，但却允许K+通过，是神经生物学和药理学研究极为有用的工具药。

结构中含有罕见或特殊基团

海洋生物次生代谢产物不仅含有结构独特的骨架，有的还含有一些特殊的取代基团，如氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、过氧基以及自然界罕见的丙二烯基或乙炔基等。这些罕见基团在海洋天然产物中的发现使科学家大开眼界，也扩大了天然成分中存在多种多样基团的范围。

主要影响

海洋天然产物新颖奇特的化学结构赋予它们强烈而特异的生物活性，特别是对肿瘤、神经、心血管等严重疾病的特殊效应更加令人振奋。在已经发现的具有形形色色生物活性的海洋次生代谢产物中，最引人注目的是抗肿瘤活性化合物，现已发现的海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性。海洋生物活性物质的抗肿瘤作用机制亦呈多样性，有以影响DNA、RNA、蛋白质生物合成的，也有以干扰细胞有丝分裂或诱导细胞内信息分子的改变为主的。海洋生物世界已成为具有新作用机制的抗癌药物的最重要来源，对它们的研究已经为有机化学、生物学提供了一些从陆源天然产物中难以预料的信息，一些特殊的海洋生物次生代谢产物的独特作用机制已成为研究生命科学和基础药理学的探针和工具药。除了上述抗肿瘤、抗炎及在心脑血管方面的活性外，海洋次生代谢产物的生物活性还表现在抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗痉挛、抗疟、杀虫、抗附着和酶抑制活性等多方面。我国从20个世纪80年代开始利用高科技手段陆续开发出一些海洋药物，包括河朋毒素（止痛）、珍珠精母注射液（治疗子宫功能性出血）、刺参多糖钾注射液（抗癌）、海星胶代血浆、角鲨烯（鱼肝油）、褐藻淀粉硫酸酯（治疗心血管疾病）、藻酸双酯钠（治疗心血管疾病）等。其中最引人注目的是河豚毒素，可代替吗啡、杜冷丁等起止痛作用而无成瘾性，并对心脑血管疾病及高血黏度综合征的防治具有显著疗效。幻芋螺中芋螺毒素是一种新型的镇痛药，用于癌症、艾滋病和长期恶性疼痛的治疗。头孢菌素钠（cephalos porin natrium，cefalotin）为从海洋微生物中发现并开发成功的第1个“海洋新型抗生素”，开创了开发海洋新抗生素药的先例，我国已将其发展成为第4代先锋霉素。预测新一代抗生素将来源于海洋微生物。

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