泮托拉唑

抗酸及抗溃疡药物

泮托拉唑，又名5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑，常温下为近乎白色的固体。临床上是一种质子泵抑制剂药物，抑制胃酸分泌。用于治疗活动性消化性溃疡反流性食管炎和卓一艾氏综合症。

化合物简介

基本信息

中文名称：泮托拉唑

英文名称：pantoprazole

CAS号：102625-70-7

分子式：C16H15F2N3O4S

分子量：383.37

精确质量：383.07500

PSA：105.54000

LogP：3.75000

物化性质

外观与性状：近乎于白色固体

密度：1.51 g/cm3

熔点：139-140ºC, decomposes

沸点：586.9ºC at 760 mmHg

闪点：308.7ºC

折射率：1.642

蒸汽压：9.37E-14mmHg at 25°C

安全信息

包装等级：III

危险类别：8

危险品运输编码：UN 3265 8/PG 2

WGK Germany：3

危险类别码：R20/21/22

安全说明：S26-S36/37/39-S45

危险品标志：Xn

分子结构数据

1、摩尔折射率：91.35

2、摩尔体积（cm3/mol）：252.7

3、等张比容（90.2K）：739.9

4、表面张力（dyne/cm）：73.4

5、极化率（10-24 cm3）：36.21

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：2.4

2.氢键供体数量：1

3.氢键受体数量：9

4.可旋转化学键数量：7

5.互变异构体数量：2

6.拓扑分子极性表面积：106

7.重原子数量：26

8.表面电荷：0

9.复杂度：490

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：1

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

合成方法

2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑（Ⅰ）和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐缩合，生成物（Ⅲ）再用间氯过苯甲酸氧化，即得产物。

1、2-巯甲基-3,4-二甲氧基吡啶的制备

在反应瓶中加入2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐22.8g、硫脲9.1g和95%乙醇120mL，搅拌回流3h，冷却，再加入2mol/L KOH水溶液120mL，室温搅拌10h，冷却，反应液用氯仿提取。有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体2-巯甲基-3,4-二甲氧基吡啶15.4g，mp113~115ºC。

2、(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯的制备

在反应瓶中加入2-巯甲基-3,4-二甲氧基吡啶9.5g和二氯甲烷100mL，搅拌溶解，冷却至0ºC，加入氯甲酸乙酯5.7mL和三乙胺8.4mL，室温搅拌5h，反应液用水洗，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯11.8g。

3. 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备

在反应瓶中加入(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯12.6g、5-二氟甲氧基邻苯二胺12.4g和甲苯100ml,搅拌回流5h.冷却至5ºC以下,析出结晶,抽滤,用甲苯洗涤,抽干,干燥得白色固体5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑16.2g,mp118~119ºC.

4. 泮托拉唑的合成

在反应瓶中加入5-(二氟甲氧基)-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑7.4g和二氯甲烷100mL，于冰水浴冷却下，搅拌加入间氯过氧苯甲酸3.5g，室温搅拌反应5h。用10% K2CO3水溶液洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得白色固体5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑泮托拉唑7.0g，mp138~139ºC（分解）。

用途

抗溃疡药物。泮托拉唑是一种不可逆的质子泵抑制剂，可在胃壁细胞的酸性环境下被激活为环次磺胺，

再特异性地与胃酸分泌的最终环节—质子泵（即HtK+ATP酶）上的巯基以共价键结合，使其丧失泌酸功能。用于十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎和卓-艾综合症，特别是用于溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎。还可用于预防大手术或严重外伤引起的应激性溃疡。

药理作用

泮托拉唑为泮托拉唑的钠盐，作用与泮托拉唑相同。泮托拉唑为第三代质子泵抑制药，可选择性地作用于胃黏膜壁细胞，抑制壁细胞中H，K-ATP酶的活性，使壁细胞内的H不能转运到胃中，从而抑制胃酸的分泌。泮托拉唑在弱酸环境中比同类药物更为稳定，被激活后仅与质子泵上活化部位两个位点结合（而奥美拉唑、兰索拉唑则显示更多的与活化部位两个位点结合），从分子水平上体现出与质子泵结合的高度选择性。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑对细胞色素P450依赖酶的抑制作用较弱。此外，泮托拉唑还能减少胃液分泌量并抑制胃蛋白酶的分泌及其活性。泮托拉唑与奥美拉唑疗效类似，但止痛效果优于奥美拉唑。泮托拉唑静脉滴注治疗消化性溃疡及急性胃黏膜病变、复合性溃疡（止痛、止血）疗效显著，总有效率为98.04%。同时，泮托拉唑能治愈常规或高剂量H2受体拮抗药治疗无效的消化性溃疡。

毒理作用

急性毒理学研究表明，大鼠静脉应用本品后半数致死量（LD50）为390 mg/kg，小鼠为250 mg/kg。慢性毒理学研究显示，泮托拉唑可引起动物（大鼠、小鼠）血液中胃泌素水平上升，并导致胃粘膜形态学改变和胃重量增加，这种效应具有可逆性，随用药终止可自然消失。本品不影响生育，亦无致畸的证据。

药代动力学

泮托拉泮托拉唑泮托拉唑钠肠溶片口服后经小肠吸收，吸收不规则，滞后时间达2.46 h，达峰时间为3.35 h，血浆半衰期为1.18 h，血浆蛋白结合率为92%。泮托拉唑的生物利用度在75%以上，主要在肝脏代谢，但与细胞色素P450很少相互作用；经肾脏消除，大约80%以代谢产物的形式随尿排泄，其余随大便排出，血浆清除率为每小时11L。

特点

1、作用部位准确：泮托拉唑只与质子泵上有活性的5、6片断结合呈高度特异性，而奥美拉唑还与无活性的7、8片断结合，兰索拉唑还与无活性的7、8片断和3片断结合。

2、药物相互作用少：诺森不影响肝脏细胞P450酶系的活性，不与同时服用的茶碱、美托洛尔、地高辛、华法令、硝苯吡啶、避孕药、苯妥英钠、优降糖、咖啡因、双氯灭痛、安替比林、酰胺咪嗪发生相互作用。

3、十二指肠溃疡和胃溃疡使用泮托拉唑与奥美拉唑治疗的愈合率无明显差异，泮托拉唑的耐受性更好。

4、对各种原因造成的胃粘膜病变所致的上消化道出血疗效与奥美拉唑无差异，不良反应轻微，是治疗上消化道出血安全可靠的药物之一。

适应证

1.十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合性溃疡及所致急性上消化道出血。

2.反流性食管炎。

3.胃泌素瘤（卓-艾综合征）。

4.与其他抗菌药物（如克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑）配伍应用，能根除幽门螺旋杆菌感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。

禁忌证

1.对泮托拉唑过敏者。

2.哺乳期妇女。

3.妊娠头3个月妇女。

4.在根除幽门螺杆菌感染的联合疗法中，有中、重度肝肾功能障碍的患者禁用本品，因为目前尚缺乏联合疗法对这类患者疗效及安全性的临床经验。

用法用量

1.（1）伴幽门螺旋杆菌感染的十二指肠溃疡或胃溃疡（联合疗法）；泮托拉唑（每次40mg，每天2次）阿莫西林（每次1g，每天3次）克拉霉素（每次500mg，每天3次）；或泮托拉唑（每次40mg，每天2次）甲硝唑（每次500mg，每天3次）+克拉霉素（每次500mg，每天3次，或泮托拉唑每次40mg，每天2次）阿莫西林（每次1g，每天3次）甲硝唑（每次500mg，每天3次）。在联合疗法中，有甲硝唑的方案仅在其他方案不能根除幽门螺旋杆菌感染的情况下方能使用。联合疗法一般持续7天，此后如症状持续存在，需继续服用泮托拉唑以保证溃疡的完全愈合，维持用量为每天40mg。（2）不伴幽门螺旋杆菌感染的十二指肠溃疡或胃溃疡和反流性食管炎：每天早晨口服40mg。个别病例，特别是在其他治疗方法无效的情况下，可将剂量加倍（即每天80mg）。十二指肠溃疡通常在2周内愈合；胃溃疡和反流性食管炎需要治疗4周。个别病例疗程可延长至4周（十二指肠溃疡）或8周（胃溃疡和反流性食管炎）。

2.静脉滴注：每次40mg，每天1～2次。临用前将10mL专用溶剂注入冻干粉小瓶内，再将溶解后的液体加入100mL氯化钠注射剂中稀释后给予，13～50min内滴完。

不良反应

泮托拉唑耐受性好。

1.偶有头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹、肌肉疼痛等症状。个别病例可出现水肿、发热和一过性视力障碍（视物模糊）。

2.大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶增高、肾功能改变、粒细胞降低等。

注意事项

1、肝、肾功能不全者慎用。

2、泮托拉唑服用时切勿咀嚼。

3、泮托拉唑注射剂只能用氯化钠注射剂或专用溶剂溶解稀释，禁止使用其他溶剂或药物溶解稀释，并且须在4h内用完。

与其它药物的相互作用

1.泮托拉唑可减少生物利用度取决于胃内pH值的药物（如酮康唑）的吸收，这也适用于口服泮托拉唑之前的短暂时间内所应用的药物。

2.泮托拉唑的活性成分在肝脏内通过细胞色素P450酶系代谢，因此凡通过该酶系代谢的其他药物均不能除外与之有相互作用的可能性。然而专门检测许多这类药物，如卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列本脲、美托洛尔、硝苯地平、苯妥英钠、茶碱、华法林和口服避孕药，却未观察到泮托拉唑与它们之间有明显临床意义的相互作用。

3.泮托拉唑与同时使用的碱性抗酸药也没有相互作用。

专家点评

1.对H-K-ATP酶的选择作用强。

2.耐受性好。

3.安全性高，肝、肾功能障碍及老年亦可应用，且无需调整剂量。

4.对肝药酶（细胞色素P450）的影响极弱，与其他药合用时的安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑。

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