点击化学

化学合成概念

点击化学（Click chemistry），又译为“链接化学”、“速配接合组合式化学”，是由化学家巴里·夏普莱斯（K B Sharpless）在2001年引入的一个合成概念，主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键（C-X-C）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（点击反应）来简单高效地获得分子多样性。点击化学的代表反应为铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition）。点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献，在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中，它已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一。

简介

点击化学的概念来自巴里·夏普莱斯在21世纪初发表的一篇文章。沙普利斯认为，让碳原子之间形成化学键是化学合成的一大障碍，来自不同分子的碳原子往往缺乏成键的化学动力，而人工激活反应的过程会导致许多不必要的副产物。他提出一种更容易掌控的路径，即利用氮原子或氧原子作为“桥梁”，将具有完整碳骨架的小型分子拼接起来。

这种方法被称为点击化学。沙普利斯认为，组合简单化学模块的方法可以创造出几乎无穷无尽的分子种类，该方法可以生成与天然分子药物有类似功能的新药，并可以实现工业规模生产。

此后不久，莫滕·梅尔达尔和沙普利斯分别独立报告了“铜催化的叠氮化物-炔烃环加成”反应，它被称为点击化学“王冠上的明珠”。梅尔达尔在用铜离子催化炔烃与酰卤的反应时，发现炔烃与中间产物叠氮化物反应生成环状结构的三唑。梅尔达尔看到了叠氮化物和炔烃发生反应的价值，他于2002年在一篇学术文章中表示，该反应可用于将许多不同分子结合在一起。同一年，沙普利斯也发表了用铜催化使叠氮化物和炔烃发生反应的论文，并将其描述为“完美的”点击反应。

背景

用人工方法合成天然分子是药学领域的重要组成部分，然而复杂分子的构建往往需要经过多个步骤，不仅生成不必要的副产物，还增加提纯难度，使得药物分子的生产过程既耗时又昂贵。获得2022年诺贝尔化学奖的三位科学家开创了一种全新的化学理念——点击化学，能够让分子的构建模块快速、高效地结合在一起，如同乐高玩具一样，利用基础模块搭建出变化无穷的造型。

反应特征

夏普莱斯教授赋予点击化学如下特征：

反应应用“组合”的概念，应用范围广；

产率高；

副产物无害；

反应有很强的立体选择性；

反应条件简单；

原料和反应试剂易得；

合成反应快速；

不使用溶剂或在良性溶剂中进行，最好是水；

产物易通过结晶和蒸馏分离，无需层析柱分离；

产物对氧气和水不敏感；

反应需要高的热力学驱动力（>84kJ/mol）；

符合原子经济。

详细介绍

点击化学的概念最早来源于对天然产物和生物合成途径的观察。仅仅凭借二十余种氨基酸和十余种初级代谢产物，自然界能够通过拼接上千万个这一类型的单元（氨基酸、单糖），来合成非常复杂的生物分子（蛋白质和多糖）。这一过程具有明显的倾向性，即“乐于”借助形成碳-杂原子键，来完成这一复杂的拼接。这一思想对于药物开发和合成具有很重要的意义。

现年67岁的巴里·夏普莱斯教授因在不对称催化合成反应研究方面作出的杰出贡献，2001年成为诺贝尔化学奖得主，现为美国加利福尼亚州拉贺亚斯克利普斯研究院主席化学教授。他的最新一项研究“点击化学”，代表该领域最前沿的研究思路。

原理

点击化学反应主要有4 种类型：环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。文献报道广泛应用的点击反应（click reaction）是通过Cu ( Ⅰ ) 催化，炔基与叠氮基发生环加成反应，生成区域选择性的1,4-二取代-1,2,3-三氮唑，如图1所示。

应用

1.在光电功能分子材料中的应用。

新型非线性光学材料

有机、聚合物半导体材料

其他光电功能分子材料

2.在有机功能超分子结构与信息系统中的应用

超分子聚集体与分子自组装

分子机器系统

分子识别与传感

3.新药研发

点击化学的应用前景非常广阔，比如它能使新药研发的投入大幅降低。

案例

点击反应的简单性和功能性让它在实验室合成和工业生产中流行起来，该反应还有助于生产满足特定需求的新材料。例如，在塑料或纺织品中添加可发生点击反应的叠氮化物，可以使这些原料与导电、抗菌、防紫外线辐射或具有其他特性的物质结合。该反应还可用于生产和优化可用作药物的化学物质。

卡罗琳·贝尔托齐的贡献是将点击化学应用扩展到生物领域。20世纪90年代，由于缺乏有效的工具，她在解析一种聚糖如何将免疫细胞吸引到淋巴结时遇到困难，最终从一份有关如何让细胞产生唾液酸的报告中找到灵感。

唾液酸是构成聚糖的糖类之一。贝尔托齐想到，能否让细胞生成经过化学修饰的唾液酸。经过化学修饰的唾液酸能够参与构成不同的聚糖，因此可以用这种化学修饰定位聚糖。例如，可以将荧光分子连接到经过化学修饰的部分，荧光就能显示唾液酸参与构成的聚糖在细胞中所处位置。

贝尔托齐及其他科研人员开始利用这类反应探索细胞中的生物分子如何相互作用，并以此研究疾病过程。她关注的一个方向是肿瘤细胞表面聚糖。肿瘤表面的某些聚糖可以保护肿瘤免受人体免疫系统攻击。贝尔托齐和同事对此开发出一类新型生物药物。他们给一些酶添加了聚糖特异性抗体，这类酶可以分解肿瘤细胞表面的聚糖。这种药物目前正在晚期癌症患者身上进行临床试验。

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