热量限制

限制每日摄取的总热量

热量限制（Caloric restriction，CR）指在提供生物体充分的营养成分如必需氨基酸、维生素等，保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，又称为饮食限制（Dietary restriction，DR）。McCay等于1935年首次报道CR延长大鼠寿限，迄今70余年来，大量实验已表明CR是除遗传操作以外最强有力的延缓衰老方法，被称为衰老研究领域最重大的发现。同时CR还推迟和降低多种老龄相关疾病如肿瘤、心血管疾病、2型糖尿病等发病。CR已经成为衰老机制及干预措施研究的一个重要模型，并且已有不少研究探索如何在人类实行CR。

CR延缓模式

CR延缓衰老的评价

衰老是一个复杂和渐进的生物学过程，涉及每一个器官和组织广泛的慢性改变，并且和多种疾病相关联，衰老学家虽然提出了许多学说，但迄今还不能确定衰老的原因，这种复杂性带来的一个问题是如何才能最准确地评价衰老程度及衰老干预措施的效果？多种指标如种群个体的最长寿命、种群最后死亡10%个体寿命的平均值、平均寿命、年龄特异死亡率、年龄相关生物学标志物的变化等都曾用于衰老干预的评价。学者认为平均寿命不适合用于衰老干预措施的评价，因为某些防治老年相关疾病的措施，可以使生物避免因病过早死亡，从而延长平均寿命，但该措施可能对衰老没有作用；用种群个体的最长寿命作评价指标，Gavrilov和Gavrilova等认为其可靠性有问题，推荐采用种群最后死亡10%个体寿命的平均值这一标准；年龄特异死亡率是最为广泛接受的衰老评价指标，因为衰老常常被定义为在成年期随着增龄变化，其患病易感性增高和存活可能性的进行性降低,从而年龄特异死亡率会随着年龄增加而逐渐升高，应用该评价指标时需要注意的是，某些干预措施在开始应用时能显著减低死亡率，但持续应用却并不能降低年龄特异死亡率的升高，这反映该干预措施对衰老过程可能没有作用；由于人类的寿限很长，通过观察最大寿限来评价干预措施的效果难以实施，而利用生物学标志物来评价是比较理想的方法，问题是虽然有很多生物学指标随增龄而变化，但这些指标不一定反应衰老的本质和与衰老具有良好的定量关系，迄今还没有发现任何一个生物学标志能反映衰老本质和满足所有作为理想标志物的要求，Masoro认为可靠的特异生物学标志物的缺乏严重限制了衰老生物学研究。

热量限制也可推迟和降低老年相关疾病的发生，如肿瘤、心血管疾病、糖尿病、自身免疫病等，但还无法确定这些疾病和衰老的因果关系，故仍应该将衰老当作一个独立的生物学过程来看待，不能用年龄相关疾病的发病率来评价衰老。

CR延缓模式以及生物和人类的衰老

CR延缓衰老已在低等模式生物如酵母、果蝇、线虫等大量进行，发现能够延长平均寿命和最大寿限；由于对这些低等模式生物进行遗传操作较为容易，常常成为CR机制研究的模型，很多CR作用通路的确定均在这些模式生物上完成。但近期研究发现CR延长最大寿限具有性别选择性，如延长雌性果蝇寿限的效果更好；并且也发现在刚启动CR时，果蝇死亡率的显著降低，此后与未限食组相比死亡率没有影响，即CR虽然延长最大寿限，却不能降低年龄特异死亡率升高，因此作者认为对果蝇的衰老过程可能没有影响。但这一结论基于衰老如何评价，还有待进一步研究。

大鼠和小鼠是最常被用作研究的哺乳动物，大量研究表明CR能不同程度延长多种品系鼠的最大寿限，从约30%～56%不等。鼠类对启动CR时间的反应可能存在种间差异，如研究发现在F344×BNF1大鼠18月龄或26月龄启动CR，不能延长寿限，但Dhahbi等最近报道在B6C3F1小鼠19月龄启动CR也能延长平均和最大寿限、推迟肿瘤的发生。

在自然寿限短的物种，CR具有明确的延长寿限的效果，在寿限较长的物种（大于3年）是否也有延长寿限作用呢，有研究对狗、牛等均进行了观察，发现CR能延长最大寿限，如Kealy等给Labrador Retrievers狗从出生后第8个星期开始予以25%的热量限制，结果CR狗血糖、血胰岛素水平、血浆甘油三酯等下降，最大寿限延长，慢性疾病发病的时间推后。

灵长类动物在进化上与人更为接近，可能提供CR延缓人类衰老的有力证据，19世纪80年代后期开展了灵长类动物如Rhesus猴及squirrel猴CR研究，它们的寿限在40年左右，尚未观察到CR对其最大寿限的影响，但据报道CR引起的生理和生化反应，与在啮齿类动物相似，包括血浆胰岛素水平、体温、血胆固醇、血压、血甘油三酯等下降；血高密度蛋白、血浆脱氢表雄酮、胰岛素受体敏感性等与未限食组比较升高，提示CR对灵长类动物可能具有相同的功效。

CR延缓人类衰老

在人类实行CR存在许多实际的困难，并且人类的寿限相当漫长，迄今为止，还没有设计严格的在人类终生实行CR的干预研究，日本Okinawan地区长寿人群的发现和研究可看作是人类终生实行CR的例子，为CR是否延缓人类衰老提供了重要资料。日本Okinawan地区人群的死亡率为世界最低，百岁老人的比例世界最高，和美国人相比60～64岁间Okinawan人死亡率要低50%，心脏病、脑卒中、癌症等病死亡率比日本其他地区及美国人低30%～40%。研究认为这主要源于Okinawan人的食谱，他们的食谱主要由蔬菜、谷物、水果、大豆及鱼类组成，每日消耗的总热量比日本其他人群低20%，比美国低40%。该发现提示长期热量限制对健康的作用有明确的价值，问题是Okinawan人虽然百岁老人很多，但达到人类最大寿限甚至越过人类最大寿限的却没有，人们开始质疑CR能否延长人类最大寿限。最近也有人从进化角度推论CR在低等动物有效，但对人类最大寿限没有作用或者作用轻微，很明显该争议在今后相当长的时间内都难以解决。

一些在人类进行的短期CR研究表明，CR志愿者出现的生理生化变化与哺乳动物相似。1991年8个志愿者实行CR，每日消耗的热量比预期少30%左右，实验为期2年，结果实验期间及回到正常饮食后1年半内，代谢率、体温、血压、血糖水平、血浆胰岛素水平及甲状腺素水平均出现降低。Fontana等报道一些热衷于CR的志愿者组成了热量限制协会（caloric restriction society）,该协会18个成员限食3～15年不等，平均每天消耗1112～1958kCal热量，而年龄身高相匹配的对照组每天消耗1976～3537kCal，限食者血压、血糖、血浆胰岛素水平降低、血脂谱改善（甘油三酯、总胆固醇、LDL降低；高密度脂蛋白升高）、C反应蛋白降低。最近Heilbronn等最近报道在2002～2004年间招募48名志愿者进行CR，6个月后结果发现血浆胰岛素水平、体温显著下降，表明6个月的限食已能观察到CR的效果。美国NIH衰老研究中心最近启动了多项CR对人类健康及老化干预效果的研究，以期确认CR防治人类老年相关疾病和老化的效果及机制。

健康问题

CR延缓生物衰老和预防老年相关疾病的突出效果，使人们忽略了CR对健康可能带来的不利影响，这方面的资料也相对较少，但已有的研究表明不适当CR可引起多种健康问题如低血压、体重过低、性欲散失、女性月经不调、生育能力减退、骨质疏松，也可引起精神行为方面的障碍。

低血压

Walfor等报道，在启动CR的数月之内收缩压从108mmHg下降到88mmHg，舒张压从77 mmHg下降到54mmHg；Fontana等报道经过1年的CR，收缩压降低大约20 mmHg，舒张压降低11mmHg，CR引起血压降低的确切原因还不清楚，但过度的低血压可能导致头晕及在晕倒过程中受到外伤，是CR过程中应该注意的问题。

体重过度下降及脂肪贮存明显减少

CR启动之后，体重迅速降低，体重指数有可能低于正常范围，体重过低是某些疾病的危险因素。CR时体内脂肪含量迅速下降，体内能量储备减少，在遇到饥饿及需要消耗能量的情况，如剧烈的长时间的运动包括登山、长跑等会存在危险。

引起性欲散失女性月经不调及不育

过度CR引起性欲散失、女性月经不调及不育。在怀孕前及怀孕期实行CR对母体及胎儿均有较严重影响，如出现早产、低体重儿，因此在此期间不能进行CR。

骨质疏松

据报道CR可引起骨质疏松、尤其对于更年期后的妇女更应注意该问题。⑤精神行为障碍：研究通常忽略CR对动物及人类精神行为方面的影响，但资料显示CR可引起抑郁、易激惹、焦虑等情绪异常及一些行为异常。

策略研究

经典的CR方式对衰老和健康均有明显效果，但经典的CR采用每日、大剂量，强调在生命早期就启动CR才能获得效果，在人类实施存在很多困难，因此对CR的剂量、启动时机等也进行了研究，以探索适合人类的CR策略。

经典CR其热量摄入比自由摄食低40%

研究探索了CR的量效关系Weindruch等报道，与自由进食鼠相比，采用25%、55%及65%等不同程度的CR，发现延长小鼠寿限具有明显量效关系，即剂量越大，延长寿限效果越明显；最近Dirks等发现与自由取食相比，热量摄入限制8%即对各种生化指标及炎症标志物有显著改善。表明剂量较小的限食虽然不能获得CR的最大效用，但对人类而言，可能是一个比较易于实行的选择。

经典CR每日均进行热量摄入限制

最近出现隔日实行CR的方式，采用空腹1日，再自由取食1日，研究发现采用这种CR方式与每日CR比较效果相同；并且该研究还发现了一个新现象。CR小鼠在自由取食期，食量大大增加，所以动物总的热量摄取与对照组相当，这就引起一个问题：经典CR的延长衰老效果取决于机体是否处于空腹状态，而不是热量摄入的限制，该现象对传统的热量限制延缓衰老研究提出了严重的挑战，但还需要深入的研究，才能证实这一结论。

关于启动CR的时机也有探索

早期的CR研究强调CR应该在断奶或者生命早期进行，但研究发现在动物生长发育期之后启动CR和在断奶即启动CR获得相同的效果；仅在青春发育期实行CR，不能延长最大寿限。Weindruch等发现在小鼠12月龄开始限食可延长动物寿限；近期Dhahbi等发现在小鼠19月龄开始限食，可延长其平均寿命和最大寿限，而且显著减低年龄相关疾病如肿瘤的死亡率，说明在生命后期进行CR均也可收到相应的效果。

上述的探索表明在人类实行CR，其给与方式如剂量、持续时间等选择很重要，还需要深入研究，对于热衷和实行CR的人群而言，应该采取谨慎和一定的策略，讲求合适的剂量、方式、时间，如在生长发育期、怀孕期以及体重指数低者应避免实行CR。

结论与展望

CR被称为除遗传操作以外，迄今为止最为有效的衰老干预方式，不仅显著延长物种最大寿限，也能推迟和降低老年相关疾病的发生。但CR能否延长人类最大寿限存在争议，并且在相当长的时间内都无法等到解决。在人类实行CR，应该采取谨慎的态度和合适的策略，避免CR可能引起的对机体的不良反应。今后，CR研究在几个方面越来越受到重视：一是继续积累在人类的资料，尤其CR对老年相关疾病如糖尿病、肿瘤等的预防及治疗作用；二是CR的分子机制研究及拟效剂的寻找，由于CR在人类存在很多困难，因此人们希望通过分子机制的研究，在分子水平找到模拟其作用的物质，这样可以避免漫长，甚至显得有些严酷的限食实践，而取得与CR相似的效果。这是最近兴起的一个衰老干预的热点领域，并已经取得重要的进展。三是可靠衰老生物学标志物的寻找，在人类进行严格的终生CR干预实验不切实际，时间漫长，若能找到衰老生物学标志物，则大大有助于CR干预人类衰老的评价和机制研究。

研究获进展

2009年《自然》杂志报道，科学时报

科学家在70年前发现，从食物中摄取的热量低于其实际能量需求的大鼠比始终自由取食的大鼠寿命长。这种热量限制（CR）效应引发了广泛的研究兴趣，随后的研究证明该效应在其他物种如线虫、果蝇和小鼠中也存在。

20世纪90年代，研究人员开始对非人类的灵长类进行热量限制实验，实验仍在进行中。从长远来看，这一系列研究的最终目标是确认热量限制是否能延长人类的寿命。英国阿伯丁大学的John Speakman和Catherine Hambly于2007年在《营养学杂志》上发表研究论文探讨来自动物的实验结果是否适用于人类以及该方法是否具有可行性。如果该效应在人类身上得到确证，那么开发具有类似热量限制作用的新药物也将成为可能。

鉴于热量限制能够延长寿命已经在多个物种中得到证实，这将促使研究人员倾注大量的科研投入来研究其作用机理。已经清楚的是在小型啮齿动物中，热量限制主要是通过降低癌症的发生来延长寿命。这一点对实验室饲养的啮齿动物非常重要，因为癌症是导致其死亡的主要原因。

然而，热量限制并不能抑制所有的癌症。限制饮食能影响大多数癌症，而不是所有的癌症，其原因尚不清楚。来自美国麻省剑桥Whitehead生物医学研究所的Nada Kalaany和David Sabatini发表在4月9日出版的《自然》杂志上的突破性发现将有助于加深对这一问题的理解和认识。他们将几种不同的肿瘤植入小鼠体内，然后观察在热量限制的条件下哪些肿瘤生长哪些不生长，他们发现生长的肿瘤中负责编码磷脂酰肌醇三羟基激酶（PI3K）的基因发生了突变。PI3K是细胞内胰岛素信号转导通路的一部分，胰腺分泌的胰岛素与细胞表面的相应受体结合，继而引发一系列级联反应，最终作用到细胞核，进而激活或者抑制某些基因的表达。热量限制导致胰岛素水平显著降低，这有可能引起上述信号通路被抑制，增加细胞进入程序性死亡的可能性，从而抑制肿瘤的生长。但在一些突变的肿瘤中尽管胰岛素水平很低，PI3K依然保持活性，这些肿瘤在热量限制情况下仍然会生长。

最让人感兴趣的是，他们同时发现，改变某一肿瘤的PI3K状态能将其从对食物限制不敏感改变为对食物限制敏感。这一新发现为了解癌症的发病机理和治疗提供了信息：一方面，热量限制有可能作为一种有效方法应用于某些癌症的临床治疗；另一方面，适用于热量限制治疗的癌症可以通过测定PI3K信号通路的突变状态来鉴定。

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