王大成

分子生物物理学家，中国科学院院士

王大成，1940年6月出生于四川成都，分子生物物理学家，中国科学院院士，中国科学院生物物理研究所研究员、博士生导师。

人物经历

1940年6月，王大成出生于四川成都。

1958年，王大成进入中国科学技术大学生物物理系学习。

1963年，王大成从中国科学技术大学毕业，毕业后进入中国科学院生物物理研究所工作，先后担任研究实习员、助理研究员、副研究员、研究员，副所长。

1982年，王大成前往德国马克斯－普朗克生物化学研究所，生物大分子结构实验室学习工作（至1984年）。

1988年，王大成前往英国约克大学化学系蛋白质晶体学实验室学习工作（至1984年）。

2005年，王大成当选中国科学院院士。

主要成就

科研成就

王大成早年主要研究蛋白质激素、多肽神经毒素及动植物天然防御蛋白（包括抗真菌、抗病毒、抗肿瘤蛋白），参加中国胰岛素晶体结构研究。主要成果曾获国家自然科学二等奖2次，中国科学院科技进步一等奖。之后他领导研究组研究方向为病原结构生物学，主要研究外源（如病原体感染）和内生（如生理基因突变）病原因素致病，以及宿主应答的蛋白质结构-功能基础，及其基于三维结构的分子机理。疾病的发生与防御及相关免疫反应都有特定的路径，其中重要相关蛋白质及其功能复合物是主要结点，研究在这些致病通路中关键蛋白质及复合物的三维结构及其与致病功能的关系，将为深入解析疾病发生与防御机制提供精确定量的新知识新原理，从而对相关疾病的防治和药物设计具有一定意义。

王大成研究组的主要研究内容包括下列四个方面：

一、重要病原菌致病关键蛋白质的结构-功能和分子机制

（1）结核杆菌（MTB）易感性、潜伏性和耐药性相关蛋白质结构-功能基础：发现与鉴定这些MTB致病特性密切相关的蛋白质，解析三维结构，揭示相关作用机理；（2）革兰氏阴性菌效应蛋白的结构-功能及致病机理：重点研究痢疾杆菌，幽门螺旋杆菌和绿脓杆菌III型，IV型和VI型分泌系统相关的毒力因子和致病相关蛋白的三维结构及其与功能关系。

二、一些内源性疾病的蛋白质结构-功能基础

（1）内源性基因突变所致神经退行性疾病相关（如AOA1，I型共济失调伴眼动不能症）蛋白质及其病理性作用配体复合物的三维结构与疾病的关系；（2）内源神经血管瘤和母细胞瘤相关蛋白质CCM系列三维结构及其招募致病通路中重要蛋白质的结构原理研究。全面完成人脑海绵状血管瘤（CCM）致病通路中的关键安蛋白CCM2与其靶蛋白MEKK3激酶调控结构域复合物的三维结构，发现功能单位组装的结构机理，揭示其介导脑血管瘤生成原初过程的分子基础，论文发表于Structure（Structure2015,23,1087–1096）。

三、宿主细胞应答病原体入侵的免疫反应蛋白质结构-功能基础

（1）宿主细胞识别病原相关分子模式受体（PatternRecognitionReceptors,PRRs）的结构生物学研究：Toll-likereceptor（TLR）和NOD-likereceptor（NLR）是识别病原微生物保守分子模式（PAMPs），起始免疫反应的主要功能分子。该研究组重点，研究人类TLR1/TLR2/TLR6识别来自于病原菌细胞膜脂糖的结构基础，揭示这类分子可被不同的TLR异聚二体识别，引发强烈免疫反应的结构机理。同时，结合晶体学与电镜方法，研究新型胞内受体NLR的结构与功能。（2）免疫的分子机制研究：通过合作研究，解析炎性caspase切割的底物蛋白GSDMD三维结构，与功能研究有机结合，揭示天然免疫应答中细胞焦亡的关键分子机制，为多种自身炎症性疾病和内毒素诱导的败血症提供了全新的药物靶点，也为自身炎症性或自身免疫性疾病的治疗提供了全新的思路，论文发表于Nature（2016）。

四、超级细菌金属β-内酰胺酶NDM-1分解头孢菌素类抗生素

揭示超级细菌金属β-内酰胺酶NDM-1分解头孢菌素类抗生素的分子机理：成功测定NDM-1与头孢类抗生素分解中间产物复合物的高分辨率晶体结构，是国际上首次利用晶体学方法捕捉到头孢类抗生素分解产物中间体的精细三维结构，为NDM-1分解抗生素底物过程中酶-产物中间体复合物的存在提供了坚实的实验证据，也为进一步基于反应限速步骤合理地设计抑制剂提供了充分的理论依据。

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人才培养

王大成在中国科学院生物物理研究所教授《结构生物学》《高级生物化学》等课程，并被评为中国科学院杰出贡献研究生导师。

荣誉表彰

王大成被评为中国科学院有突出贡献中青年专家，“863”计划先进工作者。2005年，王大成当选为中国科学院院士。

社会任职

人物评价

王大成在蛋白质激素、多肽生物毒素、动植物防御蛋白，以及一些重要原菌感染宿主的关键蛋白和内源基因突变致病相关蛋白的三维结构及相关机理等方面，开展了系统深入的研究，发现一系列新结构新机理，取得具有系统性和创造性的学术成绩。作为主要成员之一，参加中国第一个蛋白质晶体结构（猪胰岛素）测定，成果达到当时世界先进水平，在中国国内外产生重要影响。（中国科学院评）

王大成主要研究方向为蛋白质的三维结构及其与功能关系和基于结构的蛋白质分子改造。在蛋白质激素、多肽生物毒素、动植物防御及致病相关蛋白等领域，开展了系统、深入的研究，取得有创造性的学术成就。（北京大学化学生物学与生物技术学院评）

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