环肽

氨基酸肽键形成的化合物

通常生物学中所指的环肽是指以氨基酸肽键形成的化合物，在植物化学中这一概念被扩大成以酰胺键形成的一类化合物，因此范围被扩大至包括有机胺类和大环生物碱类，根据成环与否分为环肽和直链肽。已报道的环肽类化合物具有多方面的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、降压、抑制酪氨酸酶、抑制环氧化酶、抑制脂质过氧化酶、雌性激素样、免疫抑制等生物活性。

命名

环肽（cyclic peptides）的名称由肽的名称（放在括号内）加前缀“环(cyclo)”构成。由符号构成的肽的名称放在括号“( )”内，前面也加上前缀“环(cyclo)”。完全由氨基酸残基以正常肽键[真肽键(eupeptide linkage)]组成的肽对其中 D -型的氨基酸残基需要使用立体词头“D”。当不使用氨基酸残基的符号时，合成的环肽需要使用立体词头“R”和“S”。

IUPAC—2004建议环肽首选的IUPAC名称应是由取代操作命名法而来的系统名称。

例：

环-（亮氨酰-D-苯丙氨酰-脯氨酰-缬氨酰-鸟氨酰-亮氨酰-D-苯丙氨酰-脯氨酰-缬氨酰-鸟氨酰-）

（cyclo-(leucyl-D-phenylalanyl-prolyl-valyl-ornithyl-leucyl-D-phenylalanyl-prolyl-valyl-ornithyl-)）；

环-(Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-)

（cyclo-(Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-Leu-D-Phe-Pro-Val-Orn-)）。

环-（门冬酰-甘氨酰-丙氨酰-m-氨甲基苯甲酰-甘氨酰-）

（cyclo-(aspartyl-glycyl-alanyl-m-aminomethylbenzoy-glycyl-)）

（cyclo-(Asp-Gly-Ala-m-aminomethylbenzoyl-Gly-)）；

2-[(7S,13S)-2,5,8,11,14-五氧亚基-3,6,9,12,15-五氮杂-1(1,3)-苯杂环十六蕃-7-基]乙酸

（2-[(7S,13S)-2,5,8,11,14-pentoxo-3,6,9,12,15-pentaaza-1(1,3)-benzenacyclohexadecaphan-7-yl]acetic acid）——IUPAC—2013 系统命名

环肽的合成方法

Jame P.Tam[88-90]等建立了分子内转移硫内酯化和Ag+离子辅助环合来制备非保护环肽的方法。对于N端为半胱氨酸，C端为硫酯的线性多肽，在pH=7的磷酸缓冲液中，巯基与硫酯基生成共价的硫内酯，这种硫内酯自发地经过S原子到N原子酰基迁移而形成环肽。

作者应用上述方法合成了一系列N端为半胱氨酸的Cyclo(Cys-Tyr-Gly-Xaa-Yaa-Leu)，为了防止二硫桥的形成和加速环合反应的进行，反应过程中加入TCEP(三羧基乙基膦)，反应时间约为4小时，收率在78%~92%之间，HPLC检测未发现副反应和低聚物。

对于不含半胱氨酸的线性多肽的环合，采用亲硫的Ag+离子辅助配位柔性的线性多肽的N端氨基与C端硫酯形成一个环状的中间体，通过熵活化促进分子内环合。与硫内酯环合方法原理相似，Ag+离子通过一种非经典环-链结构互变而促使分子内环合的发生。

应用上述方法合成环肽的具体实例是Cyclo(Ala-Lys-Try-Gly- Gly-Phe-Leu)的合成。在pH5.7的醋酸缓冲溶液中加入10%的DMSO作为助溶剂，反应5小时后得到收率为67%的目的物。

环二肽的合成

环二肽(2,5-哌嗪二酮)是最小的环肽，许多天然环二肽化合物都具有明确的生物活性，例如作为抗生素，苦味剂，植物生长抑制剂以及激素释放抑制剂等[91-92]。环二肽结构的特殊性使得这类化合物的合成自成体系，通常由N端游离的直链肽酯在极性溶剂中回流，便可以很容易地得到目的物。Fischer虽然在甲醇氨中氨解线性二肽甲酯而得到环二肽，但同时发现这种方法易引起消旋。Nitecki[93]提出将N端游离的线性二肽甲酯在丁醇和甲苯的混合溶剂中回流合成环二肽不会造成消旋。Ueda[94]使用甲醇为溶剂进行回流，也得到了很好收率的环二肽；Cook等人应用1,2-乙二醇作为反应溶剂，得到了两种非对映异构体环二肽，总收率达64.5%[95]。最近汪有初等报道了参照Ueda和Cook的方法合成了一系列环二肽，收率在55%~99%之间，并且通过生物活性实验发现Cyclo(Phe-Pro)，Cyclo(Ile-Ile)和Cyclo(Met-Met)具有轻微的钙拮抗效应，Cyclo(Ala-Ala)和Cyclo(Pro-Pro)则显示了增强钾所致的收缩效应[96-97]。

总结

以上介绍了迄今为止合成首尾相连环肽的方法。由于环肽的前体-直链肽所包含的氨基酸的数目和种类的千差万别，造成了环肽合成方法的多样化。对某种直链肽表现出高效，快速缩合作用的试剂和方法对另外一种肽链就可能变得低效或无效。因此，根据目标环肽的序列寻找对应的环肽合成方法必须通过认真的探索和艰辛的努力。

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