瑞泰

雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂。

化合物简介

雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性升高，血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度下降。因为血管紧张素Ⅱ的减少，ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。有证据显示，组织ACE，尤其是血管系统而不是循环中的ACE，是决定血流动力学效应的主要因素。同激肽酶Ⅱ一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。有证据显示，雷米普利拉引起的ACE抑制，对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。临床用于原发性高血压、充血性心力衰竭、肾性高血压及急性心梗发作后前几天之内出现的充血性心力衰竭症状者。

基本信息

中文名称：雷米普利

英文名称：Ramipril

英文别名：(2S,3aS,6aS)-1((S)-N-((S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl)alanyl)octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylic acid 1-ethyl ester; HOE-498; RAMACE; DELIX; UNIPRIL;

CAS号：87333-19-5

分子式：C23H32N2O5

分子量：416.51100

精确质量：416.23100

PSA：95.94000

LogP：2.71200

化学结构式：如右图

物化性质

外观与性状：白色固体

密度：1.2 g/cm3

熔点：106-108°C

沸点：616.2ºC at 760 mmHg

储存条件：2-8ºC

生产方法

130g L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐在2.7L 2mol/L氢氧化钠和2.7 L二氯甲烷的溶液进行分配。分出的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。剩余的油状物为L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)]，将其溶于700ml乙醇待用。另外将51g3-苯甲酰基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.9 L乙醇，缓慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室温搅拌至少2h，然后冷至0℃。过滤收集结晶，用冷乙醇和石油醚洗，得一份产品。将滤液浓缩后，在50℃下加热1h，再冷至0℃，过滤结晶，可得另一份产品。合计得到的化合物(Ⅲ)的收率为76%，熔点74℃，[α]D20-17.8°(C=1，甲醇)。

20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸，加入10%钯-炭催化剂，在室温和4MPa的氢压下氢化7h。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于小量乙酸乙酯，并用环己烷重结晶，得化合物(Ⅳ)，收率90%，熔点148～150℃，[α]D20+28.2°(C=1，甲醇)。

在氮气保持下，将269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸馏过的环戊烯基四氢吡咯溶于1.5 L二甲基甲酰胺。在氮气保护下室温反应24h后，减压蒸去溶剂。剩余物溶于小量水，用浓盐酸调Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次，提取液合并后浓缩，得到淡黄色的油状物，即化合物(V)，产量290g。

270g化合物(V)在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h。蒸去水，加入乙酸作溶剂，在5g 10%钯-炭催化下，于0.5MPa的氢压下氢化。过滤，浓缩，剩余物用氯仿-异丙醚重结晶，得消旋的化合物(Ⅵ)，产量190g。

化合物(Ⅵ)和氯化亚砜反应后，再和苄醇作用，得消旋的化合物(Ⅶ)。

166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氢氧化钠水溶液，用500ml和100ml二氯甲烷提取游离出的碱。提取液合并后，减压浓缩。剩余物油状物溶于100ml乙酸乙酯，加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L环己烷的溶液。析出的沉淀为133g，均为S-构型的化合物(Ⅶ)的游离碱和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的盐，熔点103～104℃，[α]D27-6.1°(C=1，甲醇)。将该盐溶于600ml二氯甲烷，加入9.5g氢氧化钠溶于300ml水的溶液进行处理。分出有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩至200ml。加入200ml异丙醚和50ml 6mol/L氯化氢的乙醚溶液，收集沉淀，即为光学活性的化合物(Ⅶ)，产量67.8g，熔点180～182℃，[α]D30-38.4°(C=1，水)。

56.4g光学活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷，在剧烈搅拌下加入140g碳酸钾溶于300ml水的溶液，并同时加入150ml磷酸单甲单乙酯，使反应液的Ph值维持在9～10。反应2～3h后，用层析检测化合物(Ⅶ)有无消失，如必要可再加些试剂和无机碱。反应完全后，加入500ml二氯甲烷。分出有机层，用200ml 5%硫酸氢钾和10%硫酸钾所成的水溶液提取，然后再用200ml 5%碳酸氢钠/碳酸钠水溶液提取。提取液废弃，二氯甲烷层干燥后减压浓缩，得无色的油状物，为化合物(Ⅷ)，收率85%～95%。

上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇，加入2g 10%钯-炭催化剂，在室温和0.1～0.5MPa的氢压下，氢化30min。过滤去催化剂后，滤液减压浓缩。剩余物黏稠油状物溶于1L乙醚，接入雷米普利晶种，可得针状的雷米普利结晶，熔点109℃，[α]D24+33.2°(C=1，0.1 mol/L氯化氢的乙醇溶液)。

相关药品说明书信息

分类名称

一级分类：循环系统药物二级分类：心血管扩张药物三级分类：血管紧张素转换酶抑制药

药品英文名

Ramipril

药品别名

瑞泰、Altace、Delix、Ramace、Tritace

药物剂型

片剂：2.5mg，5mg。

药理作用

同西拉普利，为含羧基(COO)类ACEⅠ，有强效、长效、前体药特点，抗ACE活性比依那普利强10倍；其有效代谢产物为雷米普利拉。

药动学

口服后60%被吸收，半衰期约为1h，在肝脏中酯解为雷米普利拉，其血药峰值时间约为3h。单剂量和多次口服本品后，曲线下面积和血药峰浓度与口服剂量呈稳定状态。本品为双通道清除，60%经肾脏、40%经肝脏清除，肾功能不全患者应根据肌酐清除率来调整剂量。雷米普利具有稳定的分布容积，为90L/kg。血浆中游离的雷米普利和雷米普利拉分别为27%和44%。雷米普利和雷米普利拉的消除相半衰期分别为3h和15h，肾清除率为每分钟10ml和每分钟100ml。

适应证

用于高血压、充血性心力衰竭及降低急性心肌梗死后死亡率。

禁忌证

1.血管神经性水肿，包括：(1)使用其他血管紧张素转换酶(ACE)抑制药曾引起血管神经性水肿；(2)遗传性血管性水肿；(3)特发性血管性水肿。2.对本药或其他血管紧张素转换酶抑制药过敏。3.孕妇及哺乳期妇女。4.孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄而肾功能减退者。

注意事项

1.慎用；(1)多种原因引起的粒细胞减少，如中性粒细胞减少症、发热性疾病、骨髓抑制、使用免疫抑制药治疗、自身免疫性疾病如胶原性血管病、系统性红斑狼疮等引起者。(2)高钾血症。(3)脑或冠状动脉供血不足，血压降低可加重缺血，血压如大幅下降可引起心肌梗死或脑血管意外。(4)肾功能障碍，可致血钾增高、白细胞减少，并使本药潴留。(5)低血压。严重心力衰竭、血容量不足、缺钠的患者，应用本药可能突然出现严重低血压与肾功能恶化。(6)肝功能障碍。 (7)严格饮食限制钠盐或进行透析治疗者，首剂可能出现突然而严重的低血压。(8)在进行膜翅目昆虫脱敏时可出现过敏。(9)主动脉瓣狭窄或肥厚性心肌病。(10)咳嗽。(11)外科手术/麻醉。2.药物对检验值或诊断的影响：(1)血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在患有肾病或严重高血压而血压迅速下降时易出现。(2)偶有血清肝酶增高。(3)血钾轻度增高，尤其在有肾功能障碍者。3.用药前后及用药时应当检查或监测：(1)用药前应检测血压、血电解质(血钠、血钾、总二氧化碳)、血尿素氮和肌酐，并定期复查。(2)肾功能障碍或白细胞缺乏的患者在最初3个月内应每2周检查白细胞计数及分类计数1次，此后定期检查。(3)尿蛋白检查，每月1次。4.在ACE抑制药治疗过程中使用某些高流量膜(如聚丙烯腈膜进行透析时可出现危及生命的类过敏样超敏反应，在使用硫酸葡聚糖进行低密度脂蛋白分离过程中也可观察到同样的反应。因此在紧急透析或血液滤过时，应避免使用聚丙烯腈膜或改用不含ACE抑制药的治疗方案。5.血压降低可能会影响患者驾驶汽车或操纵机器能力，在治疗初期或饮酒后这种影响更大。6.给药剂量须遵循个体化原则，按疗效予以调整。7.使用利尿药治疗的患者在开始本药前应停用利尿药2～3天，但严重或恶性高血压例外，此时用本药小剂量，在观察下小心增加剂量。8.已用强心苷与利尿药治疗的心力衰竭患者如有水、钠缺失，本药的开始剂量宜小。9.如出现喉喘鸣或面部、舌或声门的血管神经性水肿应停药，皮下注射肾上腺素，静脉注射氢化可的松或地塞米松。10.老年患者开始宜用小剂量。11.用本药过量时，如果出现血压过度下降，应让患者平卧并抬高双腿，补充液体或使用容量代用品等对症支持措施。必要时作透析治疗。

不良反应

不良反应少而轻，主要有头晕、头痛、乏力、恶心、皮疹、瘙痒、味觉障碍、血管神经性水肿等。咳嗽的发生率仅为其他ACEⅠ的一半，女性发生率明显高于男性。

用法用量

1.高血压：开始时口服每次2.5mg，每天1次，根据患者的反应，酌情间隔2～3周后药量加倍。一般维持量为每天2.5～5mg，最大剂量为每天10mg。肾功能不全时，初始剂量通常减半，每次1.25mg，每天1次，每天最大剂量为5mg。2.充血性心力衰竭：初始剂量每次1.25mg，每天1次。酌情1～2周后加倍。如每天需服2.5mg或更大剂量，可以一次服用或分两次服用。最大剂量为每天10mg。肾功能不全者，剂量减半。3.心肌梗死：最初剂量为每次2.5mg，每天2次。如患者不能耐受，可以减半服用2天，再酌情增加。肾功能不全患者初始剂量为1.25mg，每天剂量不得超过2.5～5mg；慢性充血性心力衰竭、肝功能损伤患者用药剂量参照初剂使用。

药物相互作用

1.与抗糖尿病药同时使用，应注意血糖过度降低的可能。2.与钾盐、保钾利尿剂或肝素同时使用时，血清钾浓度可上升。3.本品会减少锂盐排泄而可能导致血锂浓度升高，故勿与锂盐同服。4.与其他消炎镇痛药同时使用时，本品的降压作用可减弱，并可导致急性肾衰的发生。5.本品可能会加强乙醇的效应。

药物评价

本品为一高效、长效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEⅠ)。能改善急性局部缺血性左心室衰竭的功能及代谢，有利于改善血流动力学，增加血流效应，增加肾血流量。长期服用对高血压患者的心率无显著变化。

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