生化毒剂

第三代毒剂

第三代毒剂，《禁止化学武器公约》的签订有可能促进这一研究的发展。随着基因工程和其它生物技术的发展，60～70年代曾经淡化的毒素研究重新兴起，许多毒素的生产、对光和热不稳定等问题已经解决，毒素战剂具有发展成为第三代化学战剂的潜在威胁，毒素战剂的化学防护和化学裁军已成为普遍关注的焦点。

化学战剂的发展

至60年代初外军已基本形成了以致死性神经性毒剂和致伤性糜烂性毒剂为主的五类装备毒剂。三、四十年代以后发展起来的有机磷毒剂在毒性方面比以光气和芥子气为代表的第一代毒剂强一、二个数量级，被人们称之为第二代毒剂。

毒素战剂

毒素（toxin）是由生物机体（微生物、动物和植物等）分泌代谢或半生物合成产生的有毒化学物质，这类物质毒性极大，可以直接使人或动物、植物产生伤害或死亡。毒素战剂（toxin warfare agents，TW）是指用于敌对活动的毒素。毒素战剂因是处于传统的生物战剂和经典的化学战剂之间系谱的一类化学战剂，故也称生物化学战剂（biological—chemical warfare agents）。

生物化学战剂主要包括：（1）天然毒素；（2）生物（自体）调节剂，如肽，前列腺素及P-物质等。具有潜在军事威胁的生物毒素见表1-1（LD50≤10ug/kg）。

表1-1 具有潜在军事威胁的生物毒素

毒素

LD50（μg/kg）

小鼠

分子量

生物源

肉毒毒素

0.001

150,000

细菌

志贺氏毒素

0.002

55,000

细菌

破伤风毒素

0.002

150,000

细菌

白喉毒素

0.10

62,000

细菌

产气荚膜梭菌毒素

0.1-5.0

35,000-40,000

细菌

葡萄球菌肠毒素

27（ED50豚鼠）

28,494

细菌

眼镜蛇毒素

0.5

80,000

中国眼镜蛇

眼镜蛇毒素

0.6

46,000

Elapid snake

泰攀蛇毒素

5.0

Elapid snake

响尾蛇毒素

南美响尾蛇

相思籽毒素

0.04

65,000

相思籽

蓖麻毒素

3.0

64,000

蓖麻籽

刺尾鱼毒素

0.05

3,400

Marine Dinoflagellate

岩沙海葵毒素

0.15

2,700

Marine soft corat

西加毒素

0.45

1,000

Fish/Marine Dinoflagellate

箭毒蛙毒素

2.0

539

Arrow-poison frog

α-芋螺毒素

5.0

1,000-3,000

Cone-snate

河豚毒素

8.0

319

Puffer fish

石房蛤毒素

10.0

299

Marine Dinoflagellate

α-钳蝎毒素

9.0

8,000

Scorpion

天然毒素

是天然生物产生的有毒物质，通常分为蛋白质（或肽类）毒素和非蛋白质毒素；按生物来源分为细菌毒素、真菌毒素、动物毒素和植物毒素等（表1-2）。据国外报道，至1993年底，已测定毒性LD50小于500mg/kg的天然毒素约有800多种，其中LD50小于0.5mg/kg的毒素约有700余种。

表1-2

天然毒素生物源

分类

毒素

植物毒素

相思子毒素蓖麻毒素

细菌毒素

肉毒毒素破伤风毒素白喉风毒素

赤痢毒素葡萄球菌肠毒素B

动物毒素

原生动物毒素：西加毒素

两栖动物毒素：箭毒蛙毒素

腔肠动物毒素：岩沙海葵毒素

软体动物毒素：石房蛤毒素，芋螺毒素

爬行动物毒素：蛇毒素

鱼类动物毒素：河豚毒素

真菌毒素

黄曲霉毒素 T—2毒素

天然毒素的特点：①毒性强烈，比现有化学战剂大数千至数万倍；②毒理作用特殊，难以防治；③性质稳定，难于侦检；④低分子量化合物较易化学合成；⑤分子结构新颖，可作为合成新毒素的导向物或修饰改造成新毒素。生物调节剂活性极高，微量即可引起机体调节功能障碍及精神或躯体失能作用。top

生物剂调节剂

通过控制内分泌发挥化学信使功能，有机组合成一系列严密的控制系统。作为生命的控制开关，一旦失调，就会导致正常生理过程的选择性破坏。因此，生物调节剂可能被滥用作为躯体或精神失能剂，对人类构成潜在的威胁。生物调节剂作为化生战剂研究，是毒剂新范畴的演变，它能产生传统毒剂所没有的性能，具有重要的军事应用潜力，并受到外军的高度重视。根据收集的文献资料，具有军事意义的生物调节剂见表1-3。

生物调节剂具有低剂量、高活性和速效性的作用特点，而且内源性生物活性物质难以核查，以引起世界各国军事化学家的注意。在十几个具有军事意义的生物调节剂中，内皮素、P物质、神经肽Y、神经激肽A等具有重要的潜在军事威胁，应划入重要防护目标进行研究。

表1-3

生物调节剂

氨基酸残基数

来源

伤害症状

内皮素

猪、牛、人上皮细胞

降压、昏迷

P物质

脑灰质

降压、知觉丧失

神经肽Y

哺乳动物脑

升高血压

神经激肽A

猪脊髓

降低血压

章鱼涎肽

两栖动物

血压激素变化

铃蟾肽

蛙皮

升高血压、惊厥

血管紧张素

哺乳动物肝脏

升高血压、收缩冠脉

加压素

高等哺乳动物

升高血压、休克

神经降压素

牛下丘脑

降低血压、体温

缓激肽

蛙皮、黄蜂毒

疼痛，降低血压、体温

内啡肽

哺乳动物脑垂体

精神紊乱

强啡肽

猪脑

精神紊乱

生长激素释放抑制素

羊下丘脑

镇痛、镇静、降低运动功能和体温

δ-睡眠肽

哺乳动物

引起睡眠

毒素的军事意义

20世纪40年代，国外已对毒素产生了军事兴趣，美国和前苏联等国就将天然毒素作为候选毒剂进行了广泛深入的研究和评价。但当时对能制造降低战斗力有意义的足够量的毒素有困难。同时，所研究的许多毒素对光和热敏感，在光和热的环境中不稳定，因此在军事上使用不现实。近二十年来，由于分子生物学和生物技术的迅速发展，致使毒素作为战剂的威胁再次出现。许多毒素比较容易大量生产，甚至可以合成，可以用基因工程技术改造毒素，以使最终产品获得新的性质。并且由于现代生物技术的规模化生产和气溶胶分散技术的解决，毒素武器化己趋成熟，美、俄等国在这方面已进行了大量的工作，石房蛤毒索和蓖麻毒素系80年代发展起来的可能用作战剂的20多种毒素中的两个代表均已列入了《禁止化学武器公约》的一级禁控清单。top

应用领域

应用生物技术方法可以大量合成来源于动物、植物和微生物的毒素、病毒。这意味着在不久的将来冲破比现有装备毒剂的毒性大30~100倍的新毒素和病毒将出现，使现有的化学战剂发生很大的变革。1998年英国波顿化学防护研究所所长皮尔逊提出了化学生物战剂谱的新概念（表1-4）。

表1-4

化学生物战剂谱

经典化

学战剂

应急性

战剂

生物调

节剂

天然毒素

遗传工程

生物战剂

传统生

物战剂

神经性

毒剂

工业毒物

前列腺素

石房蛤毒素

改型的、裁

剪的细菌、

病毒

细菌：肺

炭疽、兔

热病

糜烂性

毒剂

药物

P—物质

河豚毒素

病毒如：天

花、登革

热

全身中毒

性毒剂

农药

蓖麻毒素

立克次体

如：流行性

斑疹伤寒、

Q热

窒息性

毒剂

肉毒毒素

真菌如：球

孢子菌、

胞浆菌

真菌毒素

←--化学战剂--→

←--化学生物战剂--→

←---------------生物源战剂------------→

从化学生物战剂谱中所列的项目中可以看出如下值得注意的问题：

1．化学和生物战剂之间的界限在逐渐消失，拓宽了化学、生物战的内涵。从前化学战剂和生物战剂之间存在着严格的界限，从化学生物战剂谱看，显然在化学武器和生物武器之间的差别已变得不明显，变得模糊不清且交叉重叠。尤其是位于中间的一类——化学生物战剂，随着分子生物学和生物技术在合成毒剂方面的应用，化学、生物武器之间的区别将会逐渐消失。以前化学生物战剂的内涵指杀伤有生力量，只伤人不伤物，其内涵显然拓宽了，不仅可伤人，还可利用某些化学物质和生物的某些特性，使之产生特殊效应，达到毁坏作战物资和妨碍作战行动，而发展成为一种新的化学生物战剂。

2．《禁止化学生物武器公约》很难限制其发展。化学生物战剂谱中段包括了工业毒物、药物、农药、生物调节剂、天然毒素。他们涉及了许多国家正在广泛研究的科学领域，其中某些毒物的适用性是受需要支配的。它们有的受禁止化学武器公约限制，但所有化学品和生物制品都可能被化学生物学家秘密地对其分子结构稍加改造，就能够生产出一种新的、毒性更强的战剂，而不受条约限制，对细菌和病毒来说，同样可加以改造，而不受化学和生物武器公约的限制。为此，将导致新的生物源战剂的出现。top

毒素战剂的特点

1．毒素的毒性超群，难侦难防又难治

众所周知，有机磷神经性毒剂是装备的合成毒剂中最毒的；其毒性在mg/kg级水平，而毒素的毒性要比它们高数百倍至数干倍（表1-5），毒素的毒性作用机制与现有毒剂不同，它不抑制酶系统，而是直接作用于靶细胞受体上，如肉毒杆菌毒素阻断乙酰胆碱释放通路；箭毒蛙毒素改变生物膜的离子通透性。对监测其战场使用，尚无特异性侦检方法，中毒后亦很难救治。例如葡萄球菌肠毒素中毒的预防是可能的，但一旦中毒，现尚无解毒药。

表1-5

毒性比较

毒剂

半致死剂量LD50（ng/kg）

毒素

赤痢毒素

2.5

破伤风毒素

10（人）

肉毒毒素

相思子毒素

100

箭毒蛙毒素

≤100

白喉毒素

100

蓖麻毒素

130

葡萄糖α毒素

150

岩沙海葵毒素

200

石房蛤毒素

8 000

河豚毒素

维埃克斯（VX）

20 000~30 000

梭曼（GD）

100 000~700 000

沙林（GB）

200 000~1 500 000

300 000

黄曲霉毒素B1

376 000

二醋酸蔗草镰刀菌烯醇

塔崩（GA）

400 000~3 000 000

1 210 000

T-2毒素

2．

使用途径

微包胶囊技术的发展使毒素战剂的空气分布在技术上更加可行，许多毒素如肉毒毒素，同样的剂量，在空气中存在的毒性比经口更大。

3．毒素的大量生物合成有了可能

由于毒素是通过生物体产生的，他们的合成由基因间接或直接地控制，这些基因易采用基因工程的方法进行设计。现代基因工程、细胞技术、蛋白质工程和免疫技术方法使大量毒素的生产成为可能。并且能够发展修饰毒素，使之成为具有所需毒性特征、作用功能密集的小分子毒素，使有毒物质攻击人体靶细胞的选择性更强，毒性更高。

4．利用基因重新组合原理和基因工程发展新的毒剂，改造旧的化学生物战剂

现代生物技术既为毒素大量生产创造了条件，也可用来对肽类或蛋白质毒素定向地加以改造，甚至可能进行“分子拼接”，从而成为研制各种新型化学生物战剂的技术基础；现代化学技术为人工合成小分子毒素、生物调节剂的活性碎片的编码基因提供了可能。利用基因重组技术创造新的物种，如利用基因，通过变异、杂交、嫁接、插入等手段重新组合成一种新的病原体，增强其毒性和致病性。

5．有效的保护和预防措施可以降低对使用毒素战剂者自身的危害性

应该引起注意的是，对毒素战剂研究兴趣的增加，有的可以说成是为了和平目的，它不受《生物武器公约》的制约，但它可以导致应用于军事的目的。

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