生殖毒性

生殖功能影响

生殖毒性研究的实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响, 是药物非临床安全性评价的重要内容。在药物开发的过程中, 生殖毒性研究的目的是通过动物试验考察受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响, 预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响, 以及对子代胚胎–胎儿发育、出生后发育的不良影响。

研究内容

生殖毒性需要考察队动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段的给药影响，测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕的时间周期。通常将生命周期分成以下几个阶段:A从交配前到受孕 (成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精) ;B从受孕到着床 (成年雌性生殖功能、着床前发育、着床) ;C从着床到硬腭闭合 (成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成) ;D从硬腭闭合到妊娠终止 (成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长) ;E从出生到离乳 (成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长) ;F从离乳到性成熟 (离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况) 。

我国相关指导原则

我国现行的《药品注册管理办法》中规定, 对用于育龄人群的药物, 应当根据其适应症和作用特点等因素对生殖毒性风险进行评价, 必要时提供生殖毒性研究资料;CDE于2006年起草了《药物生殖毒性研究技术指导原则》, 并于2012年正式颁布。指导原则详细阐述动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则, 并介绍一些常用的试验方案, 对所获得数据进行分析及评价要求, 以及所涉及的科学原理与背景。

给药的总体考虑

给药途径应与临床拟用途径相似, 给药次数通常为每天一次, 至少设3个剂量组用以明确剂量–反应关系, 可选择与重复给药毒性研究相似的剂量。通常期望高剂量应该出现一些轻微的母体毒性反应, 限制生殖毒性试验给药高剂量值的因素主要包括: (1) 体质量增长的减缓; (2) 体质量增长的加快, 尤其是该变化与体内稳态机制失调有关时; (3) 特殊的靶器官毒性; (4) 血液学、临床生化检查; (5) 放大的药理作用, 该作用不一定表现为明显的临床反应; (6) 受试物的理化性质或给药剂型, 以及给药途径, 可能限制实际的给药量。在大多数情况下, 1 g/ (kg·d) 为最大给药限量; (7) 动力学研究对确定低毒化合物高剂量给药时的全身暴露情况是有帮助的, 若剂量的增加并不导致血浆或组织中浓度的升高, 剂量增加的意义就很小; (9) 预试验中胚胎–胎仔死亡率的明显增加。

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