生物类似药

生物类似药，也被称为生物仿制药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药（参照药）具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与原研药（参照药）相同。

定义：

对于生物类似药(biosimilar)的定义，各国并无统一的、标准的定义和看法。在我国，biosimilar至今仍有多种译法，除了生物类似药外，还有生物仿制药、生物类似物等。2015年3月，CFDA在其发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》文件中首次将biosimilar称为“生物类似药”。

生物类似药，也被称为生物仿制药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。

另外，从国际上看，对生物类似药的定义，主要来自如下3个最为重要和有影响力的机构组织。

世卫组织(WHO)：“A biotherapeutic product which is similar in terms of quality,safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product.”（试译：与一种已经批准的参比生物治疗产品在质量、安全性和效力方面均相似的生物治疗产品。）

欧盟EMA：“A biological medicine that is developed to be similar to an existing biological medicine(the‘reference medicine’).When approved,a biosimilar’s variability and any differences between it and its reference medicine will have been shown not to affect safety or effectiveness.”（试译：与已经存在的生物药(即：参比药)类似的生物药。在批准时，该生物类似药自身的可变性以及与参比药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。）

美国FDA：“A biological product that is highly similar to a U.S.licensed reference biological product not with standing minor differences in clinically inactive components,and for which there are no clinically meaningful differences between the biological product and the reference product in terms of the safety,purity and potency of the product.”（试译：与一种美国批准的参比生物产品高度相似，尽管无活性组分有小的差异;在临床上和参比生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。）

尽管上述三种定义不尽相同，却是大同小异，并且都强调生物类似药安全性的重要性。这个安全性主要是指病人或健康受试者身上的临床安全表现，这也决定了生物类似药必须要有临床试验来证明与参比原研生物药相比有相似的安全性(当然还必须包括有效性等)。

与化学仿制药的区别

在过去的十几年中，生物技术和制药企业给全球市场带来了一种新的治疗–生物类似药（从欧盟到印度到韩国到美国），为一些最昂贵的药品节约了成本。即使在2016年，距各企业开始寻求开发生物类似药已经过去了几十年，生物类似药仍然只是刚刚开始被广泛采用。

要想了解生物类似药和化学仿制药的差异,首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别。小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是生物合成的。源头的不同就直接造成两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。

与合成的小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿。有报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车,而生物药的个头则相当于一架飞机,其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别。更重要的是,生物药的分子结构要远比化学药复杂。

生物类似药火热的驱动因素

我国生物类似药市场规模不大，而品种研发却扎推呢，主要原因有三。

1、生物类似药专利到期。根据目前改革的医药政策，国家积极倡导仿制药的研发，尤其即将或者已经到期的专利药、进口药。审批也会优先。

2、市场对生物药的需求。我国生物类似药规模虽小，在保证生物药治疗、安全、有效性的前提下，不但可以降低生物药的价格，更能满足百姓用药需求。

3、新药开发成本日益升高。新药的研发成本也是促使生物类似药研发扎推的一个重要因素。

国内生物类似药研发有哪些难题

1.高效表达细胞株的构建；

2.大规模、商业化的培养和纯化工艺；

3.质量分析评价技术；

4.相似药的一致性评价，如何做到相似；

5.合理的质量评价标准；

6.稳定、可控的生产工艺。

发展现状

由于生物药具有更大的分子量和复杂的结构,生物药的表征面临很大挑战。但由于上述特点,即使目前全世界最先进的仪器设备全用上,也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样,即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次也会有差异。即使是同一批次,在储存、流通的过程中,生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免地会有所变化。

对于生物类似药生产商而言,由于知识产权保护等多种原因,原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚,这就更导致生物类似药与原研药不会一样。另外,对于生物药而言,其生产及流通过程更加复杂,要求也更高,有许多步骤,细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大影响。正由于上述种种原因,虽然化学仿制药的英文是generic drug,但是生物类似药并非是biogeneric,而是biosimilar,因为生物类似药只可能与原研药“相似”(similar),绝不可能一样。

总的来说,生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻,当然生产成本也更高,而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高。

各国生物类似药法规比较

新出台的指导原则代表了我国在推动生物类似药研发上的显著进展。在中国，患者有望能够获得更多的经济实惠的生物制药。在生物类似药法规建立的初期阶段，这部指导原则给生物制药公司提供了一个很好的起点，帮助它们取舍中国的生物类似药审批流程或国外审批流程。

国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）于2015年2月28日发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）。此份业界翘首以盼多时的指导原则确定了生物类似药的监管框架，旨在通过提高创新药物的可及性与可负担性，满足中国市场对生物制药的临床需求。

此次新发布的指导原则对生物类似药及其参照药（原研药）的定义作了界定，规定了技术审查的基本原则、比对标准和适应症外推的条件。根据该指导原则，生物类似药候选药物原则上须与参照药具有相同的氨基酸序列。

与美国和欧盟的监管当局相似，我国CDE也希望制药公司提交生物类似药的详细结构和功能特性，以便与参照药进行比较。另外，CDE还采取了与发达国家相似的渐进式方法，通过比较药理学数据、非临床研究和临床研究以评价相似性。

尽管该指导原则与美国和欧盟的相关法规在技术审查原则上有不少相似，但它们之间还是存在着显着的差异。

首先，在中国，生物类似药并未被给予一个独立的简化审批通道，而是与创新生物制药采取同样的审批途径。

其次，CDE不接受国外监管机构批准的创新生物制药作为参照药。在生物类似药研发的早期，参照药可为未被CFDA批准的产品；但当进行临床试验比对时，参照药必须已获得CFDA批准。

最后，在中国，首个上市的生物类似药不享有排他保护权。上述差异将在下文中详细阐述。

监管体系

该指导原则乃一独立技术指南，而非依据其他任何现行上位法律（如《药品管理法》）或者法规（如《药品注册管理办法》）而制定。作为技术指南，在缺乏明确立法授权的情况下，仍不能解决生物类似药管理的一些基本问题，比如与参照药的可替换性，生物类似药的命名规则及标签要求。这些问题都需要颁布相应的法律或法规予以解决。此外，CDE亦未发布该指导原则的细化操作办法，对生物类似药开发的各个阶段或产品分类给予管理。

相比之下，美国FDA和欧盟EMA都就生物类似药出台了相关的法律、法规和技术指南。技术指南文件就每一主要产品分类和生物类似药研发的每一阶段作出规定。在美国，2009年颁布的《生物制品价格竞争和创新法》（BPCI Act）和2010年颁布的《患者保护与平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）规定了生物类似药的简化审批流程（abbreviated licensure pathway）。

从2012至2015年，FDA共出台了7部指南（包括草案和最终稿）以执行上述立法，涵盖了证明相似性时的科学和质量考虑及部分程序性问题，如排他保护权等。

审批流程

除了建立一套有别于创新生物制药的技术评价原则外，由于未获得立法授权，该指导原则并未就生物类似药的上市审批申请专门创建一个独立的审批流程。

生物类似药基本上与创新生物制药走同样的审批流程，仅对其所需之数据要求不同。若欲将药物作为生物类似药予以审批，企业须在提交IND和NDA申请时予以标注。

在欧盟和美国，生物类似药享有简化审批流程。比如，在美国，《生物制品价格竞争和创新法》基于《公共卫生服务法》（Public Health Service Act）第351（k）条给予生物类似药简化审批流程。生物类似药可根据“美国FDA先前就参照药作出的安全、纯净及有效的结论与决定的公开信息以证明其安全性与有效性，而无须提供完整的具体产品、非临床和临床数据”。

生物类似药审批流程下实际所需的审批时间要远远短于创新型生物制药。2014年7月，诺华公司递交了Zarxio的351（k）申请，证明Zarxio与安进公司的Neupogen具备相似性。在收到诺华公司申请的9个月后，FDA即批准了Zarxio，使该药成为美国首个获得批准使用的生物类似药。

参照药选择

在中国，药学和临床前研究使用的参照药可以是在中国或者其他国家获批的产品。但是，当临床研究比对开始时，参照药就必须是当时已在中国获批的产品。参照药在绝大多数情况下应为原研药。被批准的生物类似药本身不可作为参照药。

根据美国和欧盟的法规，只要参照药与在欧盟或美国获批的药物之间透过桥接试验证明具有可比性，那么在欧盟或美国以外其他地区获批的药物亦可作为参照药。须注意的是，在欧洲，如选择海外获批的药物作为参照物，其只有经与EMA执行同样的科学和监管标准的监管机构审批后，才可作为参照药。

安全性和有效性研究要求

在药理学分析比对中未发现显着差异的情况下，CDE的指导原则允许降低临床前试验和临床试验数据的要求。这可以通过在生产过程、物理和化学特性、疗效、纯度等方面建立相似性予以证明。但是，该指导原则并未明确，在患者身上开展的药代/药效和免疫原性对比研究能证明其间具有高度相似性时，是否还需要开展大规模的验证性临床研究。

与此相反，EMA的指导原则提供了一个基于风险的方法。研究的内容取决于产品的复杂性、质量参数所反应的固有特性和适应症间的作用模式。

EMA更新了生物类似药的总体性指导原则，该原则于2015年4月30日生效。其特别规定了基于药代比对研究和支持性药效数据，批准生物类似药的可能性，而无需疗效比对研究。

排他保护

与小分子仿制药相同，首个上市的生物类似药在中国也不享有排他保护。因此，首个获批的生物类似药在市场准入上并无额外的竞争优势。

在美国，与参照药在所有适应症上都具有可替换性的首个上市的生物类似药享有为期一年的排他保护期。在这段时间内，其他生物类似药将不被视为与参照药具可替换性。

另外，中国对于首次获批的原创药的排他保护期也相对较短，只有一个最长达5年的“新药监测期”的保护，而且该保护仅针对于本土生产的新药。在中国，生物类似药的市场准入主要受限于专利保护。在美国和欧洲，参照药批准后10年甚至更长时间内，生物类似药都不会获批。这一排他保护期的赋予可平衡创新性生物制药生产企业和生物类似药生产企业间的利益。

可替换性

“可替换性”通常是指，一个生物类似药在任何特定的患者身上都能产生与参照药相同的临床效果，且生物类似药和参照药间的替换不会造成安全性风险增加或者疗效减弱。

CDE的指导原则并未提及可替换性这一概念，而EMA则将该问题留待欧盟各成员国监管部门自行决定。在美国，如果一个生物类似药被视为可替换的，那么药师就可用这个生物类似药替换掉参照药，而无需医疗机构或医生的指定处方。如果这个生物类似药是不可替换的，那么医疗机构就必须在处方上特别注明生物类似药的名称，以便药师配发生物类似药。

这部新出台的指导原则代表了我国在推动生物类似药研发上的显着进展。在中国，患者有望能够获得更多的经济实惠的生物药。在生物类似药法规建立的初期阶段，这部指导原则给生物制药公司提供了一个很好的起点，帮助它们取舍中国的生物类似药审批流程或国外审批流程。

生物类似药面临的风险

1、接受生物类似药还需要一定的时间。根据调差显示：美国只有一半的医生表示，未来三年内可能会考虑向患者开生物类似药处方，

2、生物类似药成本高，降价空间有限。生物类似药的开发生产成本要比化学仿制药高，监管越严也就意味着成本会更高，而美国这样的生物类似药主流市场上成本只比原研药低20%-30%。

3、生物原研药厂家会想方设法阻碍生物类似药进入市场。被仿制的原研生物药都是各大公司的“摇钱树”，当然不会坐以待毙，会采用多种措施阻碍生物类似药蚕食自己的市场。

国家对生物类似药的支持

为指导和规范生物类似药的研发与评价工作，推动生物医药行业健康发展，日前，国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进行了规范。

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