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白细胞介素-2

趋化因子家族的细胞因子

白细胞介素-2是趋化因子家族的一种细胞因子。

白介素家族
白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。最初指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，现指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。
白细胞介素interleukin缩写为IL，功能关系免疫反应的表达和调节，这种调节有来源于淋巴细胞或巨噬细胞等的许多因子参与。来源于淋巴细胞的有淋巴细胞活素，来源于巨噬细胞的总称为monokine，其中的各个因子的生物活性各有不同（例如巨噬细胞活化，促进T细胞繁殖等），因子自身的物理化学性质多不清楚。
1979年这方面的研究团体提出了在淋巴细胞活素及巨噬细胞因子（monoki－ne）中，已作为一种分子提纯并弄清了性质的称为白细胞间杀菌素。最初测定的为 IL1和IL2。IL1属于monokine，以前曾以淋巴细胞活化因子（lymphocyte activating factor）命名。细胞促进蛋白质（mitogenic protein）以及B细胞活化因子（B cell－activating factor）等七种名称称之。而IL2属于淋巴细胞活素，以前曾以胸腺细胞刺激因子（thymocyte stimulating factor）、T细胞生长因子（T cell growth factor）等六种名称称之。
在对免疫应答的研究过程中，在丝裂原刺激的细胞培养上清中发现了许多具有生物活性的分子，研究者各以自己测得的活性进行命名，十几年报道了近百种因子。后来借助分子生物学技术进行比较研究发现，以往许多以生物活性命名的因子实际上是具有多效性的同一物质。为了避免命名的混乱，1979年第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素（interleukin，IL），在名称后加阿拉伯数字编号以示区别，例如IL-1、IL-2……，新确定的因子依次命名。只有取行克隆化的基因、明确产物的性质和活性才能得到国际会议的认可。
白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，截至2013年12月，得到承认的成员至少达38个；它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。
一般性质
1．IL-2的产生细胞IL-2主要由T细胞（特别是CD4+T细胞）有受抗原或丝裂原刺激后合成；B细胞、NK细胞及单核－巨噬细胞亦能产生IL-2。
2．IL-2分子IL-2分子量为15KD，是含有113个氨基酸残基的糖蛋白，在人类由第4号染色体上的一个基因编码。IL-2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的IL-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的IL-2敏感。
3．IL-2受体（IL-2R）IL-2的靶细胞包括T细胞、NK细胞、B细胞及单核－巨噬细胞等。这些细胞表面均可表达IL-2R。IL-2R包含3条多肽链：1条为α链，分子量55KD；1条为β链，分子量75KD；另1条为γ链，分子量64KD。α链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而β链和γ链的胞内区较长，具有传递信号的能力。3种肽链单独与IL-2结合亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。
生物学活性
1．刺激T细胞生长各种刺激物活化的T细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入IL-2则能其长期持续增殖，因此IL-2曾被命名为T细胞生长因子（T cell growth factor，TCGF）。静止的T细胞表面不表达IL-2R，对IL-2没有反应；受丝裂原或其它刺激活化后T细胞才能表达IL-2R，成为IL-2的靶细胞；而IL-2又可诱导靶细胞增加IL-2R的表达。在活体内，IL-2对CD4+T细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的CD4+T细胞能够产生大量的IL-2；而CD8+T细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。IL-2R在T细胞上的表达是一过性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着IL-2R的消失，T细胞即失去对IL-2的反应能力。因此若要维持正常T细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激T细胞，以维持IL-2R的表达。
2．诱导细胞毒作用①接受了预刺激信号的CD8+T细胞可以受IL-2的作用活化为CTL，发挥细胞毒作用；在一定条件下，CD4+T细胞也可受IL-2的诱导而具有杀伤作用。②NK细胞是唯一正常情况下表达IL-2R的淋巴样细胞，因此始终对IL-2保持反应性。然而静止的NK细胞上只表达IL-2R的β链和γ链，对IL-2的亲和力低，只能对高浓度的IL-2发生反应。一旦NK细胞活化，就表达IL-2R的α链，成为高亲和力的受体；大剂量的IL-2诱导的LAK活性主要NK细胞。③使T细胞作NK细胞产生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促进非特异性细胞毒素；还可诱导产生某些B细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。
3．对B细胞的作用IL-2对B细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的B细胞表面表达高亲和力IL-2R，但是密度较低；较高密度的IL-2可诱导B细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使B细胞由分泌IGM向着分泌IGG2转换。
4．对巨噬细胞的作用人类单核－巨噬细胞表面在正常时兴有少量IL-2Rβ链的表达，但是受到IL-2、IFNγ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力IL-2R。单核－巨噬细胞受到IL-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。
应用研究
由于IL-2能诱导和增强细胞毒活性，应用IL-2治疗某些疾病、特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用IL-2或与LAK细胞等（详见链接第四章）联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效；还可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。
但IL-2的副作用也日益引起人们的注意：IL-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常；最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不中止治疗。IL-2的副作用常与IL-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。IL-2引起副作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即IL-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用；现已知LAK细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物（如吲哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等）、采取联合用药、改进给药方式（如少量多次短时间输注）和给药途径（如改全身用药为肿瘤局部用药）等将有效地减轻不良反应。
制备方法
材料和方法
1.1制备粗制IL2无菌采血，肝素抗凝，用RPMI1640按1∶1将血液稀释，然后重层于菲可液面上，以1500r/min离心30min，取白细胞层，用RPMI1640洗2次，按1~3×10细胞/ml浓度加入10%胎牛血清RPMI1640，注入一装有磁棒的大瓶中，置37℃搅拌培养4天，取出，分装于50ml离心管中，1500r/min离心20min，弃上清液，将细胞悬浮于1%胎牛血清RPMI1640培养液中，使细胞浓度为106细胞/ml。同时加入纯质PHA1~2μg/ml以及多种B淋巴母细胞株，使其浓度为106细胞/ml，37℃搅拌培养18~24h后，取出以1500r/min离心30min，取上清，用045μg滤膜过滤除菌，滤液即为粗制IL2。
制备精品IL-2
2.1硫酸铵沉淀与真空浓缩透析：在4℃下将硫酸铵粉末按50%饱和量加入上述粗制IL2中，搅拌2h，12000g离心30min，取上清液，再加入80%饱和硫酸铵，4℃过夜，次日以12000g离心30min，弃上清液，将沉淀溶于01%PEG6000的1∶2PBS溶液（pH值73）中，置真空负压浓缩透析器中透析浓缩至所需容量。
2.2SephadexG100凝胶过滤：用2×180cm的过滤柱及PBS（同上），以80ml/h流速过滤。将各管洗脱液用紫外分光光度计280nm检测其OD值。同时将几种不同分子量的标准蛋白也用相同条件过滤及检测其OD值，绘出IL2及标准蛋白OD值的曲线。将各管洗脱液过滤除菌后，作白细胞生物活性试验，按试验结果绘出曲线，找出具有最高IL2活性的几管洗脱液，混合后，作下一步精制。
2.3BlueSepharose层析：将上述混合后的洗脱液加入BlueSepharose柱中，流速约15ml/h，按每管10ml收集流出液，当样品全部流出柱中以后，用上述PBS洗涤样品柱，再用梯度NaCl溶液（从0075mol/L至06mol/LNaCl的PBS溶液）洗脱，按2ml/管收集洗脱液。NaCl溶液梯度及流速均由梯度混合器调节控制。洗脱完毕后，作各管OD值及NaCl浓度的测定。各管洗脱液过滤除菌后，作出生物活性测定。将峰值前后的数管洗脱液混合，即为精制的IL2。置-20℃冰箱保存。
检定
3.1活性测定用10%胎牛血清RPMI1640将上述IL2稀释为50%、25%、125%、625%，而后再将每个百分浓度以及100%浓度的IL2倍比稀释，自1∶2至1∶128，将每个稀释度分别加入多孔板的孔中，每孔01ml。然后取CT6细胞株（小鼠的IL2依赖性T细胞株），调整浓度为106细胞/ml，每孔加入01ml，同时用培养基代替IL2作对照。将多孔板培养24h后，取出按每孔1μci的浓度加H3标记胸腺嘧啶核苷继续培养4h。取出后用MESHⅡ细胞收集器过滤洗涤细胞，用β计数器测定各孔细胞的cpm。必要时按此结果绘出曲线，确定活性单位。
3.2蛋白含量测定采用分光光度计，分别测得OD280及OD260，然后按下式计算：蛋白含量（mg/ml）=（144×OD280-075×OD260）×稀释倍数。
3.3 毒性试验及细菌检查参考胸腺肽制备部分。
临床治疗
药品说明
【中文名称】 白细胞介素-2
【简写拼音】BXBJS-2
【英文名称】Interleukin-2
【药物类别】免疫增强剂、其他抗肿瘤药及辅助治疗药
【所属类别】生物反应调节剂
【别名】 白间素, 欣吉尔, T细胞生长因子 ,白细胞介素-2
【适应症】主要用于肾癌、黑色素瘤和非何杰金淋巴瘤有效（Rossenberg）。LAK细胞代表1个有单核巨噬细胞，B和T淋巴细胞特征的异原的细胞体。这些LAK细胞似乎对癌细胞有特异作用。此外，LAK细胞（不象T细胞）介导杀伤不受MHC的约束。
【药理作用】 本品可促进T淋巴细胞增殖与分化，诱导具有细胞毒样活力的杀伤细胞，诱导及增强杀伤性T细胞、单核细胞、巨噬细胞的活力等。
【不良反应】 常见发热、寒战等反应。1.消化系统：恶心、呕吐、腹泻、结肠局部坏死或穿孔。2.呼吸系统：可致间质性肺水肿、呼吸性碱中毒。3.神经系统：可发生行为变化、认知障碍。4.心血管系统：可出现低血压、心动过速、心律失常等症状。5.血液系统：可出现中性粒细胞上升，淋巴及单核细胞下降。6.泌尿系统：出现少尿、体液潴留、氨质血症。可出现内分泌功能紊乱，血钙、血磷下降，维生素C缺乏。
【规格】粉针剂：1000u，10000u，10万u，100万u.
【注意事项】癫痫、严重低血压，心、肾功能不全，高热者禁用。孕妇、患有心脏病或肺部疾病、60岁以上者慎用。用药期间应定期查肝、肾功能。
作用机理
1.IL-2的主要生理作用是刺激和维持T细胞的分化增殖。IL-2有关肿瘤的生物学活性包括：
(1)刺激自然杀伤(NK)细胞的增殖和活化，并增强其活性。
(2)诱导细胞毒性淋巴细胞，增强其溶细胞活性。
(3)诱导淋巴因子活化杀伤(LAK)细胞。LAK细胞具有广谱的抗肿瘤活性，可以溶解多种肿瘤细胞。IL-2不仅是产生LAK细胞的必需淋．巴因子，而且在它的存在下还能维持LAK细胞的增殖和长期生长，因此，在临床抗肿瘤治疗时往往把IL-2和IAK细胞同时给予，这就是恶性肿瘤的过继免疫性治疗(adoptive immune therapy，AIT)。
(4)刺激肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的增生并增强其活性。动物实验证明，TIL较LAK细胞的抗肿瘤活性高50～100倍。
(5)不仅能促进T细胞增殖，且对细胞有促增殖和促分化作用。
在肿瘤治疗的动物模型中已证明，当T细胞中介抗瘤反应强烈时，很低量的IL-2已足以激化抗瘤作用；但当T细胞中介的抗瘤反应很弱时，则需要很高剂量的IL-2。低剂量可以显著地刺激T细胞，而激活NK及LAK细胞则要求很大剂量。因IL-2不能直接抗癌，用药目的是最大限度地兴奋免疫机制，以加强抗癌作用。
适应症
1.肾癌、恶性黑色素瘤、结肠癌等。
2.与LAK、手术、放疗、化疗相结合用于小脑星形细胞瘤、舌癌、喉癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌和胃癌手术转移的患者。
3.癌性胸腹水。
因癌症患者IL-2的产生能力低下，注入IL-2可激活体内免疫活性细胞而产生抗癌作用。且给IL-2的途径不同所产生的抗癌效果也不同。迄今临床应用表明，对于中、晚期恶性肿瘤病人，经常规手术、化疗、放疗无效或现仍缺乏有效疗法者，采用IL-2和LAK治疗，可获一定客观疗效。
用法用量
1.IL-2的用法 IL-2用量按I临床需要，在有经验医师指导下使用。①皮下注射：IL-2，20万～40万IU/m加入无菌注射用水2m1溶解，每日1次，每周连用4日，4周为1个疗程。②静脉滴注：IL-2，20万～40万IU/m，加入生理盐水500ml，静脉滴注2～3小时，每日1次，每周连用4日，连用4周为1个疗程。③腔内灌注：先尽量抽去腔内积液或插管引流，再将IL-2 40万～50万IU/m加入生理盐水20ml注入，每周1～2次，每3～4周为l疗程，如疗程中积液消失，宜中止治疗。④瘤内或瘤周注射：IL-2，10万～30万IU，加入生理盐水3～5ml，分多点注射到瘤内或瘤体周围，每周2次或2次以上，连用2周为1个疗程。
2.IL-2 LAK细胞的用法 IL-2的剂量及用法与上述IL-2的静脉或皮下给药途径相同。在接受了IL-2静脉或皮下注射共2天，静脉抽血制备自体LAK并回输给病人，全疗程回输LAK细胞平均数为1.2×10；通过血细胞分离器分离血淋巴细胞制备的自体LAK，全疗程LAK细胞回输的平均数为5.4×10；个别病例接受异体LAK细胞回输，全疗程LAK细胞回输平均数为6.1×10。
动力学
IL-2在体内的药代动力学符合二室模型。其血浆分布时相半衰期为6～13分钟，β清除时相半衰期为30～120分钟。肌内注射IL-2的生物可利用率为37%(15%～64%)。IL-2的总体清除率为120ml/min，肾脏是主要的清除途径。
不良反应
1.IL-2的不良反应通常与剂量、用药间隔、输注速度和疗程长短有关。减少剂量可望降低其不良反应发生率。局部或静脉外途径用药的副作用多为轻至中度。
2.大剂量IL-2相关的剂量限制性不良反应最常为低血压、水肿和肾功异常。低血压系血流动力学改变所致，若平均动脉压下降2.7～4.0kPa，则需扩容治疗，只有少数患者需用升压药物。水肿原因与毛细血管渗漏综合征有关。肾脏损害表现为氮质潴留、血肌酐升高。IL-2对肾细胞癌患者的肾毒性并不比其他肿瘤明显。
3.IL-2最常见的一般不良反应包括畏寒、发热、乏力、厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。预防性给予扑热息痛或非类固醇类抗炎药可减少发热的发生率和减轻症状。皮疹可用抗组胺治疗。
4.IL-2加用LAK细胞时，并不增加单用IL-2所伴随的治疗相关毒性。静注LAK细胞可引起寒战、发热，静注度冷丁(一次25～50mg)可奏效。一般不主张使用皮质激素，因其可影响LAK细胞的活性。
上述不良反应，患者多能耐受，且均为暂时性和可逆的，停止治疗后可很快消失。
注意事项与疗效评价
在4℃储存。
1.应用IL-2可明显提高患者细胞免疫功能，改善其生活质量和预后。
2.对癌性胸水有效率68%（28/41），癌性腹水有效率67%（4/6）。
3.瘤内或瘤周注射时，对喉癌、黑色素瘤、食管癌的原发性和转移癌的有效率为33%（9/27）。
4.IL-2 LAK细胞的用法，对晚期肾癌的有效率为22%（5/23），黑色素瘤有效率23%（21/90）。
血相检查中意义
参考值：
3.5～6.5μg/L (ELISA)
临床意义：
IL-2：随年龄的增长，有降低趋势。
增高：见于自身免疫性疾病（SLE、类风湿性关节炎等）、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、排斥反应等。
降低：见于免疫缺陷病（艾滋病、联合免疫缺陷病等）、恶性肿瘤、1型糖尿病、某些病毒感染等。
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