白血病干细胞

生物学术语

白(bái)血(xuè)病(bìng)干(gàn)细(xì)胞(bāo)（Leukemia stem cells, LSCs）是一类最经典的肿瘤干细胞（Tumor Stem Cell，TSC），是一群具有自我更新能力，并能产生异质性白血病细胞群体的白血病细胞。最早由Dick等于二十世纪九十年代分离成功，移植少量人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者CD34+CD38-白血病细胞能在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷（non-obese diabetic/severe combined immunodeficiency, NOD/SCID）小鼠模型诱发白血病。

细胞特性

在细胞层面上，目前已经证实AML各亚型（FAB分型，除急性早幼粒细胞白血病外）的LSC具有CD34CD38 CD71CD90CD117CD123HLA-DR表型，虽和正常HSC表型存在交叉，但通过TSC的检测方法（流式细胞术分选和NOD/SCID小鼠异种移植模型）可以从功能上对其进行鉴定。同时慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）和大多数类型AML的LSC与正常HSC表达部分相同的表面分子，在功能上具有“等级”差别，包括长期和短期LSC，提示这些细胞可能是HSC恶性转化的结果。同正常HSC相似，niche与LSC的表面分子的主要作用是通过黏附分子将干细胞“锚定”在特定的微环境。实验发现， LSC需要和niche相互作用以保持其干细胞特性。CD44是在造血系统广泛表达的跨膜黏附分子，相比于正常HSC，表达BCR-ABL的LSC更依赖于CD44归巢至骨髓；单抗封闭AML细胞表面的CD44抗原，并将之移植入NOD/SCID小鼠，则体内白血病细胞的再生能力明显下降，并在连续移植模型中，部分小鼠未发白血病，说明CD44单抗能直接作用在LSC靶位上。在分子层面上，也发现了许多LSC与HSC相似的地方，例如维持正常HSC的Bmi-1也是维持LSC自我更新能力的必要因子。最新研究表明，LSC与HSC具有相似的干细胞特性分子标签，并且其中的44条基因的表达分子标签能够指示患者的预后生存状况。

与肿瘤关系

同其他肿瘤干细胞一样，LSC对白血病细胞的存活、增殖、转移及复发有着重要作用。从本质上讲，LSC可通过自我更新和无限增殖维持着白血病细胞群的生命力；其较强的运动和迁徙能力又使肿瘤细胞的转移成为可能；LSC可以长时间处于休眠状态并具有多种耐药分子而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感，因此白血病往往在常规肿瘤治疗方法消灭大部分普通白血病细胞后一段时间复发。其复发的机制是长期以来肿瘤研究的难点。例如LSC，尽管只占白血病细胞的极少比例，但处于相对静息状态，能逃逸大多数细胞周期特异性细胞毒药物的杀伤，在体内长期潜伏，成为复发的根源。伊马替尼（imatinib）和达沙替尼（dasatinib）均不能清除CML小鼠体内的LSC，而LSC在和药物的反复接触中形成的诱导耐药是伊马替尼和达沙替尼耐药的原因之一。形成LSC耐药的机制主要有：细胞周期动力学方面的研究表明LSC位于相对静息的G0期，LSC的细胞周期状态决定了它对大多数细胞周期特异性细胞毒药物耐药；“二次打击”，即其他突变的累积也有助于形成LSC原发耐药；带有初始突变的LSC在增殖、分化过程中，不断形成新的突变，导致耐药性能更强的表型出现；由于LSC不易被细胞毒药物杀伤，所以有机会在化疗药物的诱导下形成继发耐药。研制特异性杀伤LSC抗白血病药物的主要挑战来自如何保护正常干细胞不受损伤。由于正常干细胞和LSC之间存在许多抗原的交叉表达，所以寻找TSC特异性的信号传导通路是当前研究的重要方向，目前已发现LSC Notch、Hedgehog、转录因子核因子κB（transcriptional factor nuclear factor κB，NFκB）、PTEN（phosphatase and tensin homologue）mTOR（mammalian target of rapamycin）、FOXO等信号通路的异常活化。

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