盐酸土霉素

药品

盐酸土霉素，是一种有机化合物，化学式为C22H25ClN2O9，是一种四环素类抗生素。

化合物简介

基本信息

化学式：C22H25ClN2O9

分子量：496.89

CAS号：2058-46-0

EINECS号：218-161-2

理化性质

密度：1.71g/cm3

熔点：180°C

沸点：839.6°C

闪点：461.6°C

蒸汽压：2.17E-30mmHg at 25°C

外观：黄色结晶性粉末

溶解性：可溶于水

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：8

氢键受体数量：11

可旋转化学键数量：1

互变异构体数量：168

拓扑分子极性表面积（TPSA）：202

重原子数量：34

表面电荷：0

复杂度：1000

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：6

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：1

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：2

药品简介

药理作用

属广谱抗菌素，其抗菌谱、抗菌原理和应用与四环素基本相同。许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体、阿米巴原虫和某些疟原虫也对本品敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品敏感。

本品对淋球菌和脑膜炎球菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对土霉素也耐药。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。本品作用机制为药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。本品对肠道感染，包括阿米巴痢疾，疗效略强于四环素。与四环素有密切的交叉耐药性。

用量用法

口服：1次0.5g，1日4次。8岁以上小儿每日每千克体重30～40mg，分3～4次服。

适应症

1、本品可作为下列疾病的选取用药物：

（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热。

（2）支原体属感染。

（3）衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。

（4）回归热。

（5）布鲁菌病。

（6）霍乱。

（7）兔热病。

（8）鼠疫。

（9）软下疳。

治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。

2、由于常见致病菌对本品耐药现象严重，仅在病原菌对本品敏感时，可作为选用药物：对本品敏感的大肠埃希菌、产气肠杆菌、洛菲不动杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌（仅限于呼吸道感染）和克雷伯菌属（限于呼吸道和泌尿道感染）等革兰阴性杆菌感染。本品不宜用于任何类型的葡萄球菌或溶血性链球菌感染。

3、本品可用于对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌感染的患者。

4、可用于急性肠道阿米巴病和中、重度痤疮患者作为辅助治疗。

不良反应

1、消化系统：胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻，偶有胰腺炎、食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。

2、肝毒性：通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。

3、过敏反应：多为斑丘疹和红斑，此外可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时有光敏现象。所以，应建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑则立即停药。

4、血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。

5、中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。

6、肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重、高磷酸血症和酸中毒。

7、二重感染:长期应用本品可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。

8、本品可沉积在牙齿和骨骼中，致牙齿产生不同程度的变色黄染、牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨骼发育不良。

9、应用本品可使人体内正常菌群减少，导致维生素B缺乏，真菌繁殖，出现口干、咽痛、口角炎和舌炎等。

药物相互作用

1、与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后1-3小时内不应服用制酸药。

2、含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品吸收减少。

3、与全身麻醉药甲氧氟烷同用时，可增强其肾毒性。

4、与强利尿药如呋塞米等药物同用时可加重肾功能损害。

5、与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）同用时可加重肝损害。

6、降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。

7、本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。

8、本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品可透过胎盘屏障进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区内，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良及抑制胎儿骨骼生长，此外该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜使用本品。本品可自乳汁分泌，乳汁中浓度较高，对乳儿有潜在的发生严重不良反应的可能，哺乳期妇女应用时应暂停授乳。

儿童用药

本品可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染，牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。

老年患者用药

老年患者常伴有肾功能减退，应用本品，易引起肝毒性，故老年患者应用本品时应根据肾功能减退的程度调整剂量。

药典信息

来源

本品为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,6,10,12,12α-六羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐，按无水物计算，含土霉素（C22H24N2O9）不得少于88.0%。

性状

本品为黄色结晶性粉末，无臭，有引湿性，在日光下颜色变暗，在碱溶液中易破坏失效。

本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

比旋度

取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→1000）溶解并定量稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-188°至-200°。

鉴别

1、取本品约0.5mg，加硫酸2mL，即显深朱红色，再加水1mL，溶液变为黄色。

2、照薄层色谱法（通则0502）试验。

供试品溶液：取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。

对照品溶液：取土霉素对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液。

系统适用性溶液：取土霉素与盐酸四环素对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中各约含1mg的混合溶液。

色谱条件：采用硅胶G(H)F254薄层板，以水-甲醇-二氯甲烷（6:35:59）为展开剂。

测定法：吸取上述三种溶液各1µL，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。

系统适用性要求：系统适用性溶液应显两个完全分离的斑点。

结果判定：供试品溶液所显主斑点的位置和荧光应与对照品溶液主斑点的位置和荧光相同。

3、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

4、本品的水溶液显氯化物鉴别1的反应（通则0301）。

以上2、3两项可选做一项。

检查

酸度

取本品，加水制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为2.3~2.9。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取4-差向四环素对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液，取土霉素对照品（约含3%的2-乙酰-2-去酰胺土霉素）适量，加少量0.1mol/L盐酸溶液溶解，用水稀释制成每1mL中约含土霉素0.5mg的溶液，取上述两种溶液（1:24）混合制成每1mL中约含4-差向四环素20µg和土霉素480µg（约含2-乙酰-2-去酰胺土霉素14.5µg）的混合溶液。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液[0.25mol/L醋酸铵溶液-0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液-三乙胺（100:10:1），用醋酸调节pH值至7.5]-乙腈（88:12）为流动相，检测波长为280nm，进样体积为10µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为：4-差向四环素峰（与土霉素峰相对保留时间约为0.9）、土霉素峰、2-乙酰-2-去酰胺土霉素峰（与土霉素峰相对保留时间约为1.1）。土霉素峰的保留时间约为12分钟，4-差向四环素峰与土霉素峰之间的分离度应大于2.0，土霉素峰与2-乙酰-2-去酰胺土霉素峰之间的分离度应大于2.5，灵敏度溶液色谱图中，主成分峰峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，2-乙酰-2-去酰胺土霉素的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.75倍（3.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（2.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

杂质吸光度

取本品，加0.1mol/L盐酸甲醇溶液（1→100）溶解并定量稀释制成每1mL中含2.0mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），于1小时内，在430nm的波长处测定，吸光度不得过0.50，另取本品，加上述盐酸甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1mL中含10mg的溶液，在490nm的波长处测定，吸光度不得过0.20。

水分

取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过2.0%。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品适量（约相当于土霉素25mg），精密称定，置50mL量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置25mL量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液

取土霉素对照品，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

系统适用性溶液与色谱条件

见有关物质项下。

系统适用性要求

除灵敏度要求外，其他见有关物质项下。