盐酸尼卡地平注射液
盐酸尼卡地平注射液
盐酸尼卡地平注射液，适应症为1．手术时异常高血压的紧急处理； 2．高血压急症。
成份
本品主要成分及其化学名称为：盐酸尼卡地平，2，6-二甲基-4-(-3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸，3-[β-(N-苄基-N-甲氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐
化学结构式：
分子式：C26H29N3O6·HCl
分子量：515.99
辅料：D-山梨糖醇，盐酸，注射用蒸馏水。
性状
本品为淡黄色澄明液体。
适应症
1．手术时异常高血压的紧急处理； 2．高血压急症。
规格
2ml：2mg ，10ml：10mg。
用法用量
用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释，配成浓度为0.01%～0.02%(1ml中含盐酸尼卡地平0.1～0.2mg)后使用。
1.手术时异常高血压的紧急处理：以每分钟2～10μg/kg(体重)的剂量给药，根据血压调节滴注速度，必要时可以10～30μg/kg(体重)的剂量静脉直接给药。
2.高血压急症：以每分钟0.5～6μg/kg(体重)的剂量给药，根据血压调节滴注速度。
3.配伍问题
(1) 静脉点滴本药时，由于某些配伍溶液的pH比较高等原因，有时会出现本药析出的现象，必须加以注意。此外，根据配伍试验的结果，本药可以与下述溶液配伍使用。生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%EL-3号、5%果糖注射液、KN补充液1 A、KN补充液4 A、复方生理盐水-T1号、复方生理盐水-T3号、氯化镁复合制剂·3号、氯化镁复合制剂·4号、(营养剂)Potacol R、15%甘露醇注射液TM、甘露醇F-2号、乳酸复方氯化钠D注射液、林格氏液、林格氏葡萄糖注射液、10 W/V % 低分子右旋糖苷等。
(2) 到目前为止，已经确认本药能与下述注射液发生配伍反应，所以请不要混合使用。呋喃苯胺酸(速尿)、刊瑞若、氨茶碱、双丁酸环磷腺苷、氨利酮、利多卡因、约多海克索、碘派米托、止血环酸、磺酸安洛血、肝素钠、尿激酶、Tisokinase、阿太普酶、磷霉素、盐酸头孢替安、头孢唑喃钠、伊米配能、氟莫克西钠、碳酸氢钠。
不良反应
日本临床试验及上市后收集的不良反应(包括临床检查值异常)如下所示。
(1)严重不良反应
1)麻痹性肠梗阻(发生率未知)：有可能出现麻痹性肠梗阻，在发现这些异常时要停止给药，进行适当的处置。
2)低氧血症(0.1～5%以下)：有可能会出现低氧血症，在发现这些异常时要停止给药，进行适当处置。
3)肺水肿、呼吸困难(各在0.1%以下)：有可能出现肺水肿、呼吸困难，在发现这些症状时要停止给药，进行适当的处置。
4)心绞痛(发生率未知)：在国外有报告指出，使用本注射液治疗后，有不到1%的冠状动脉疾病患者出现心绞痛或病情加重。在出现这些症状时要停止给药，进行适当的处置。
5)血小板减少(0.1%以下)：有可能出现血小板减少，所以应该认真观察，当发现这些异常时，停止用药，并给予适当的处置。
6)肝功能异常(0.1～5%以下)、黄疸(发生率未知)：有可能出现AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP升高的肝功能异常和黄疸，所以应充分观察，当发现这些异常时，停止给药，并给予适当处置。
(2)其他不良反应
禁忌
1.怀疑有止血不完全的颅内出血患者（出血可能加重）。
2.脑中风急性期/颅内压增高的患者（颅内压可能增高）。
3.急性心功能不全，有重度主动脉瓣狭窄或二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病、低血压(收缩压低于90 mm Hg)、心源性休克的患者 [有使心输出量和血压进一步降低的可能性。]
4.急性心功能不全，发病后状态尚不稳定的重度急性心肌梗死的患者[对于有大范围的、3支动脉血管病变引起的梗死等重度急性心肌梗死的患者，有时会引发剧烈的血液动力学变化，有使病情进一步恶化的可能性。]
5.已知对本品或任一成份过敏的患者。
注意事项
1．高血压急症患者给予此药将血压降至目标血压后，尚需继续治疗且可口服时，应改为同名口服制剂。
2．对于高血压急症，停止给药后有时会出现血压再度升高的现象，所以在停止给药时要逐渐减量，停止给药后也要密切注意血压的变化。另外，改为口服给药后也要注意血压的反弹。
3．长期给予本品时，注射部位如果出现疼痛、发红等，应改变注射部位。
4．药品的作用会有个体差异，所以在给药时应密切注意血压和心率的变化。
5．肝、肾功能受损的患者和主动脉瓣狭窄的患者，需慎重给药。
6．本品对光不稳定，使用时应避免阳光直射。
7．静脉滴注时本品的配制方法
静脉滴注时本品0.01～0.02%的溶液可以参照下表的示例，向可以与本品配伍的溶液中加入必要量的本品进行调制。
孕妇及哺乳期妇女用药
对孕妇和哺乳期妇女只有在判断认为有益性高于危险性时才可使用。最好避免对哺乳期妇女给药，不得已给药时要让其避免哺乳。[动物实验表明，本药会分布到乳汁中。]
儿童用药
对婴儿、幼儿及儿童用药的安全性尚未确定。
老年用药
老年人用药应从低剂量开始。
药物相互作用
本品主要通过CYP3A4代谢，与下列药物合用时应慎重：
1与降压药、β-受体阻断剂合用时有药理学相加作用时会出现血压降低。必要时应减少或停用某一药物。
2与芬太尼合用时出现血压降低。必要时应减少或停用某一药物。
3西咪替丁、HIV蛋白酶抑制剂、吡咯类抗真菌药可抑制肝脏的药物代谢酶P450，使血中药物的浓度升高，增加本品的作用。
4有时会增强地高辛的作用，主要是肾脏的清除能力减少，使血中的地高辛浓度升高。必要时减少地高辛的用量。
5因为本品的蛋白结合率比较高，由于竞争性地结合血浆蛋白，使游离型的苯妥英增加，苯妥英又可诱导肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂的药物代谢，必要时减少苯妥英的用量或增加本品的用量。
6利福平诱导肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂的代谢，有时会削弱本药的作用，必要时增加本品的用量。
7环孢素等免疫抑制剂可竞争性地抑制肝脏的药物代谢酶P450，使血中免疫抑制剂或本品的浓度升高，必要时减少免疫抑制剂及本品的用量。
8本品可导致肌肉收缩力降低，可能会增强潘库罗宁等肌肉松弛剂的作用。应减少两种药物的用量或停止给药。
9葡萄柚汁抑制肝脏药物代谢酶P450使本品的血药浓度升高，有增强本药作用的可能。
药物过量
因本药用量过量引起明显低血压时，应中止给药。此外，如想迅速恢复血压，应给予升压药(肾上腺素)。
临床试验
药理毒理
1．药理作用机制：
盐酸尼卡地平为钙拮抗剂，通过抑制钙离子内流而发挥血管扩张作用。盐酸尼卡地平对血管平滑肌的作用比对心肌的作用强30,000倍，其血管选择性明显高于其他钙拮抗剂。
(1)降压作用
①一般降压作用：
在麻醉犬身上显示了剂量依赖性降压作用，其剂量反应曲线的倾斜度是比较平稳的，从这一点看，在控制血压方面不过度的降低血压，具有良好的调节性。
对清醒犬，本品显示出剂量依赖性降压作用，且不会抑制兴奋传导系统。
②对异常高血压的抑制作用：
在麻醉犬中，本品可剂量依赖性地抑制内源性升压物质(去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ)引起的高血压，这些升压物质被认为是麻醉状态下偶发异常高血压的原因。
同时对清醒犬因持续给予内因性升压物质(血管紧张素Ⅱ)诱发的高血压，本品可剂量依赖性地降低血压而不影响兴奋传导系统。
(2)对心血管系统的作用
①心脏的血流动力学
本品对麻醉犬显示很强的冠脉扩张作用，在增加冠脉血流量的同时降低外周血管阻力，通过减轻后负荷使心肌耗氧量降低。
②对各种麻醉状态下的心血管系统的作用
本品对戊巴比妥、GOT或NLA等麻醉剂麻醉的犬和猴显示了基本等效的降压作用。用戊巴比妥、NLA麻醉的动物在给予可使血压降低30%的剂量时会出现轻度的反射性心率加快和心收缩力增强，但在用GOF麻醉的动物中未见这种效应。使血压降低达到50%或以上剂量的本品，可导致麻醉动物的心收缩力降低和房室传导阻滞。
(3)抗心力衰竭作用
①抗心力衰竭作用
在结扎冠状动脉导致出现缺血性急性心力衰竭的麻醉犬模型和结扎冠状动脉并给予血管紧张素Ⅱ导致出现急性心力衰竭的麻醉犬模型中，本品可剂量依赖性地增加心输出量和每搏输出量，通过减少后负荷改善心力衰竭的症状。
本品在急性心力衰竭患者中可增加心脏指数、降低全身外周血管阻力，降低肺动脉楔压，但对心率无影响。
②对心肌代谢的作用
在结扎冠状动脉导致缺血性急性心功能不全的麻醉犬模型中，本品在显示抗心力衰竭作用的同时，降低了冠状动静脉的血氧差、二氧化碳分压差、pH差以及心肌耗氧量。但对心肌乳酸摄取率没有影响。
(4)对器官循环和血气的影响
本品可降低麻醉猫的血压，并增加心输出量，由此增加包括脑、心脏在内的各器官的血流量。
本品对麻醉状态下受试者和犬的血气(动脉氧分压、二氧化碳分压、pH)几乎没有影响。
(5)利尿作用
本品可增加清醒及麻醉状态受试者的肾血流量和肾小球滤过率，进而增加尿量。
2．毒理
(1)急性毒性：小鼠和大鼠的LD50实验
(2)亚急性?慢性毒性：对大白鼠与狗进行静脉内给药试验并研讨其结果。除药理作用引起的血压下降之外，包括心脏在内的任何器官均未发现病理组织学上的异常。
(3)生殖试验：对大白鼠和兔没有发现催畸性等的生殖毒性。动物实验表明，在妊娠末期，高剂量组的胎仔死亡增加、分娩困难、新生儿的体重降低及出生后体重增长受到抑制。
3．药物相互作用
动物实验表明，丹曲林钠与其他钙拮抗剂(异搏定等)联合使用可发生高钙血症。
柠檬酸丹曲洛林具有中枢降压作用。因两种药物的累加降压效应导致在动物实验中出现降压作用增强的现象。
动物实验表明本品与硝酸甘油联合应用可出现房室传导阻滞现象。
药代动力学
1．原型药的血药浓度 药代动力学数据
2．尿中的主要代谢产物
健康人体内是M-11(N-苯甲基-N-甲基胺基脱落、吡啶环被氧化的代谢产物)的偶合物。本品在人体内主要通过CYP3A4代谢。
3．与血浆蛋白的结合率
在体外(健康人)、体外(急性心力衰竭患者)、体内(全身麻醉下的患者)都是90%以上。
贮藏
遮光、密闭、室温（10-30℃）保存。
包装
安瓿装，10支/盒。
有效期
36个月。
执行标准
JX20080252
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