盐酸度洛西汀

药品

盐酸度洛西汀，是一种有机化合物，化学式为C18H20ClNOS，是一种抗抑郁药。

化合物简介

基本信息

化学式：C18H20ClNOS

分子量：333.875

CAS号：136434-34-9

理化性质

熔点：118-122ºC

沸点：466.2ºC

闪点：235.7ºC

外观：白色结晶性粉末

药典信息

来源

本品为(3S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，按干燥品计算，含C18H19NOS•HCl应为97.5%~102.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。

本品在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醚中不溶。

比旋度

取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，在30分钟内依法测定（通则0621），比旋度为+119°至+127°。

鉴别

1、取本品约20mg，加水20mL溶解，加稀碘化铋钾试液1mL，即生成橙红色沉淀。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

4、本品的水溶液显氯化物鉴别1的反应（通则0301）。

检查

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

溶剂：乙腈-水（25:75）。

供试品溶液：取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1mL中约含0.2µg的溶液。

灵敏度溶液：精密量取对照溶液5mL，置10mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取盐酸度洛西汀对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，置60℃水浴中加热1小时，放冷，此溶液中含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。

色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax SBC8，15cm×0.46cm，3.5µm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（取磷酸2.9g，加水溶解并稀释至1000mL，用氢氧化钠试液调节pH值至2.5，加己烷磺酸钠一水合物10.3g，振摇使溶解，即得）-乙腈-正丙醇（70:13:17）为流动相，柱温为40℃，检测波长为230nm，进样体积10μL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，调节流动相比例，使主成分峰的保留时间约为20分钟，杂质Ⅱ峰与杂质Ⅲ峰、度洛西汀峰与杂质Ⅴ峰之间的分离度均应符合要求，度洛西汀峰的拖尾因子不得大于1.5。各杂质对主成分的相对保留时间见下表，灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅴ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%），小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

光学异构体

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含22µg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取盐酸度洛西汀对照品与杂质Ⅶ对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中分别约含22µg与0.22µg的混合溶液。

色谱条件：用纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)键合硅胶为填充剂（Chiralcel OD-RH，150mm×4.6mm，5µm），以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.3）-乙腈（66:34）为流动相，检测波长为230nm，进样体积20µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为度洛西汀峰与杂质Ⅶ峰，两者的分离度应符合要求。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅶ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.25%）。

残留溶剂

乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷与甲苯

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并定量稀释制成每1mL中约含100mg的溶液。

对照品溶液：分别取无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷与甲苯各适量，精密称定，加N,N-二甲基乙酰胺溶解并定量稀释制成每1mL中分别约含乙醇300µg、异丙醇300µg、乙酸乙酯300µg、环己烷100µg与甲苯89µg的混合溶液。

色谱条件：以6%氰丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱（30m×0.53mm，涂膜厚度3.0µm），程序升温，起始温度为50℃，维持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至150℃，维持3分钟，进样体积1µL。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，乙醇、异丙醇与乙酸乙酯的残留量均不得过0.3%,，环己烷的残留量不得过0.1%，甲苯的残留量应符合规定。

二甲基亚砜

照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含100mg的溶液。

对照品溶液：取二甲基亚砜适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含300µg的溶液。

色谱条件：以酸改性聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱（30m×0.53mm，涂膜厚度3µm），柱温为110℃，进样体积1μL。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按外标法以峰面积计算，二甲基亚砜的残留量不得过0.3%。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

对照品溶液

取盐酸度洛西汀对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液。

溶剂、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求

除灵敏度要求外，见有关物质项下。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

抗抑郁药。

贮藏

遮光，密闭，在阴凉处保存。

制剂

1、盐酸度洛西汀肠溶片。

2、盐酸度洛西汀肠溶胶囊。

药品简介

盐酸度洛西汀，是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5-羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。

2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准度洛西汀治疗成人严重抑郁症。这是度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括512例受试者的随机、双盲、安慰剂对照关键研究显示，度洛西汀一日1次60mg治疗9wk能较安慰剂显著降低《17项目汉密尔顿抑郁评级量表（tlDRS-17）》总得分，且用药1wk后即显著改善抑郁症状。另一项对478例中国、韩国等国严重抑郁症患者进行的研究证实，度洛西汀一日1次60mg疗减轻抑郁症状的疗效至少类于最常用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂之一帕罗西汀20mg/d，同时副反应更少，且不会引起患者体重增加和性功能障碍。除此之外，度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用5-羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。度洛西汀有望替代5-羟色胺再摄取抑制剂成为用于严重抑郁症治疗的一线选择。

完全缓解（症状消失）是抑郁症急性治疗的目标。研究发现，度洛西汀、5-羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂治疗的缓解率分别为43%、38%和28%，度洛西汀和5-羟色胺再摄取抑制剂的疗效均显著优于安慰剂。对更为严重的抑郁症患者（HDRS-17得分≥19分）亚组进行评价，度洛西汀、5-羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂三组的缓解率分别是38%、29%和18%，度洛西汀的疗效显著优于5-羟色胺再摄取抑制剂和安慰剂。即：患者的抑郁症状愈严重，度洛西汀的治疗效果愈显著。度洛西汀也已于2007年11月在美国获准用作成人严重抑郁症患者的维持疗法。抑郁症发作治疗成功后的症状复发是一严重的临床问题，故美国精神病学学会已推荐维持抗抑郁疗法以降低患者的复发风险。在一项双盲、安慰剂对照研究中，533例严重抑郁症受试者经接受度洛西汀一日1次60mg治疗12wk后，278例符合进入维持疗法期标准的患者再随机继续服用同剂量的度洛西汀或安慰剂治疗6个月。结果显示，度洛西汀组患者至抑郁症再次发作的时间较接受安慰剂者显著更长，同时复发率也更低。研究中抑郁症急性治疗期观察到的度洛西汀的最常见副反应是恶心，2.1%的患者因此退出了研究。但在维持治疗期，度洛西汀和安慰剂两组报告的副反应没有显著差异。度洛西汀治疗的最常见副反应包括恶心、口干、嗜睡和便秘等。度洛西汀治疗者也可能发生直立性头晕和晕厥不良反应

MDD急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率≧2%以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应（发生率≧5%，且至少是安慰剂组发生率的两倍）包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。度洛西汀--治疗抑郁症长期疗效和安全性：若干项研究评估了度洛西汀治疗抑郁症长达1.5年的疗效和安全性。一项长期研究评估了度洛西汀预防抑郁症（MDD）患者复发的疗效和安全性。在52周双盲维持治疗期间，与安慰剂相比，度洛西汀治疗患者的抑郁复发前稳定时间显著较长（p小于0.001），复发率显著较低（14.4% vs 33.1%；p小于.0001）。在维持期，度洛西汀和安慰剂组的治疗中出现的不良事件（TEAEs）、因不良事件导致的停药、脉搏、血压、体重和性功能相比无显著差异。在一项预防复燃研究中，经过6个月的双盲巩固治疗，度洛西汀组患者的复燃前稳定时间较安慰剂组显著延长（p=0.004），且复燃率显著低于安慰剂组（17.4% vs 28.5%；p≤.05）。两组的不良事件发生率相似。

其他的一些双盲和开放研究业已证实度洛西汀治疗抑郁症患者的长期疗效和安全性。

度洛西汀通过两种CYP2D6和CYP1A2代谢，中度抑制CYP2D6，但不抑制也不诱导CYP1A2和CYP3A4。与其他主要通过CYP2D6代谢，且治疗窗狭窄的药物（如TCAs、Ic类抗心律失常药物、吩噻嗪）时，应谨慎。

禁用于已知对度洛西汀或产品中任何非活性成分过敏的患者。禁止与单胺氧化酶抑制剂联用，也不可以在单胺氧化酶抑制剂停药14天内使用本品；根据度洛西汀的半衰期，停用度洛西汀后至少5天，才能开始使用MAOIs。临床显示度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此未经控制的闭角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

安全信息

安全术语

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴适当的防护服和手套。

风险术语

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。