硝苯地平
药品
硝苯地平，又名1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。
历史发展
1975年12月，德国Bayer公司开发了硝苯地平，先后在意、英、法、德、日、巴西等国上市。
1991年12月，硝苯地平控释制剂在中国批准生产。
使用情况
硝苯地平可以用于治疗高血压、心绞痛等疾病，除此之外，目前临床上还用硝苯地平治疗泌尿系结石绞痛、儿童神经性尿频、胆绞痛和胃肠痉挛等病症。
化合物简介
基本信息
中文名称：硝苯地平
中文别名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯
英文名称：nifedipine
CAS号：21829-25-4
分子式：C17H18N2O6
结构式：
分子量：346.335
精确质量：346.11600
PSA：110.45000
LogP：3.02760
物化性质
外观与性状：黄色结晶固体，无臭，无味,遇光不稳定。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。
密度：1.271g/cm3
熔点：171-175 °C
沸点：475.3ºC at 760 mmHg
闪点：241.2ºC
折射率：1.584
定性：常温常压下稳定
储存条件：通风低温干燥,与库房食品原料分开存放
蒸汽压：2.68E-08mmHg at 25°C
安全信息
符号：GHS07
信号词：警告
危害声明：H302
海关编码：2933290090
WGK Germany：1
危险类别码：R22；R36/37/38
安全说明：S26；S36
RTECS号：US7975000
危险品标志：Xn；Xi
生产方法
用途
1.选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋-收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。
2.抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌的机制较复杂
1）阻止钙内流
2）阻碍细胞壁内钙的释放
3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体
4）抑制磷酸二酯酶的活性
5）与钙调节素相作用
6）激活Na+，K+，ATP酶
7）激活钙离子泵
3.抑制血小板聚集硝苯地平在浓度50μg/mL时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集。
药典标准
【鉴别】（1)取本品约25mg，加丙酮1mL溶解，加20%氢氧化钠溶液3〜5滴，振摇，溶液显橙红色。(2)取本品适量，加三氯甲烷2mL使溶解，加无水乙醇制成每1mL约含15µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A)测定，在237nm的波长处有最大吸收，在320〜355nm的波长处有较大的宽幅吸收。(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集469图）一致。
【检査】有关物质：避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯（杂质I ）对照品与2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯（杂质Ⅱ)对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中各约含10µg的混合溶液，作为对照品贮备液；分别精密量取供试品溶液与对照品贮备液各适量，用流动相定稀释制成每1mL中分别含硝苯地平2µg、杂质Ⅰ1µg与杂质Ⅱ1µg的混合溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（60 : 40）为流动相；检测波长为235mn。取硝苯地平对照品、杂质I对照品与杂质II对照品各适铋，加甲醉溶解并稀释制成每1mL中各约含lmg，10µg与10µg的混合溶液，取20µL，注入液相色进仪，杂质I峰、杂质Ⅱ峰与硝苯地平峰之间的分离度均应符合要求。取对照溶液20µL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使硝苯地平色谱峰的峰高约为满量程的50%；在精密量取供试品溶液与对照溶液各20µg量，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质1峰、杂质Ⅱ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中硝苯地平峰面积（0.2%)；杂质总量不得过0.5%。干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（附录Ⅶ L）。炽灼残渣 取本品1.0 g，依法检查（附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残液项下遗留的残渣，依法检查（附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。
【含最测定】取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50mL，微温使溶解，加高氯酸溶液（取70%高氯酸8.5mL，加水至100mL）50mL、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液 (0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续级缓漓定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于17.32mg的C17H18N2O6。
【类别】钙通道阻滞药。
【贮藏】遮光，密封保存。
药物说明
药理学
具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压，为较好的抗心绞痛药。用作抗高血压药，没有一般血管扩张剂常有的水钠潴留和水肿等不良反应。口服吸收良好，经10分钟生效，1〜2小时达最大效应，作用维持6〜7小时。舌下含服作用较口服迅速。喷雾给药10分钟即出现降压作用，经1小时疗效最显著，约3小时后血压回升（个别可持续11小时）。静脉注射10分钟内可降低血压21%-26%。
适应症
用于预防和治疗冠心病心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。对呼吸功能没有不良影响，故适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，其疗效优于β受体拮抗剂。还适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。
用法和用量
由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。
不良反应
不良反应一般较轻，初服者常见面部潮红，其次有心悸、窦性心动过速。个别有舌根麻木、口干、发汗、头痛、恶心、食欲不振等。
禁忌症
妊娠期妇女禁用。
注意事项
低血压患者慎用。
药物相互作用
①与其他降压药同用可致血压过低。②与β受体拮抗剂同用可导致血压过低、心功能抑制，心力衰竭。③突然停用β受体拮抗剂治疗而启用本品,偶可发生心绞痛, 须逐步递减前者用量。④与蛋白结合率高的药物如双香豆素、洋地黄、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等合用时，这些药的游离浓度常发生改变。⑤与硝酸酯类合用，治疗心绞痛作用可增强。⑥与西咪替丁等合用时本品的血药浓度峰值增高，须注意调节剂量。
制剂
片剂：5mg、10mg
药代动力学
该药品口服后，胃肠道吸收良好，达90%左右。蛋白结合率约为90%，口服30分钟血药浓度达峰值，舌下或嚼碎服达峰时间则提前。在10至30mg剂量范围内随着剂量增加而增高，但是不受药型和给药途径的影响。口服15分钟起效，1至2小时作用达高峰，作用持续4至8小时。呈双相，t1/2α为2.5至3小时，t1/2β为五小时。
硝苯地平在肝脏代谢，产生无活性代谢产物，80%经肾排出，20%随着粪便排出。缓释片口服后，血药浓度在1.6至4小时达峰，药-时曲线平缓长久；每服用一次，可以维持最低有效血药浓度为10ng/ml以上的时间达12小时。控释片口服后，血药浓度逐渐增加，约6小时达平台；波动小，则可维持24小时。
风险提示
2013年12月18日，《美国医学会杂志》上发表了一篇研究文章，提示钙通道阻滞剂（比如硝苯地平）与克拉霉素可能发生药物相互作用而引起急性肾损伤。
片剂
硝苯地平片
功能主治
1. 心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛。
2. 高血压(单独或与其他降压药合用)。
用法用量
1. 硝苯地平的剂量应视患者的耐受性和对心绞痛的控制情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。
2. 从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次，一日3次口服；常用的维持剂量为口服10～20mg/次，一日3次。部分有明显冠脉痉挛的患者，可用至20～30mg/次，一日3～4次。最大剂量不宜超过120mg/日。如果病情紧急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次，根据患者对药物的反应，决定再次给药。
3. 通常调整剂量需7～14天。 如果患者症状明显，病情紧急，剂量调整期可缩短。根据患者对药物的反应、发作的频率和舌下含化硝酸甘油的剂量，可在3天内将硝苯地平的用量从10～20mg调至30mg/次，一日3次。
4. 在严格监测下的住院患者，可根据心绞痛或缺血性心律失常的控制情况，每隔4～6小时增加1次，每次10mg。
不良反应
1. 常见服药后出现外周水肿（外周水肿与剂量相关，服用60mg/日时的发生率为4%，服用120mg/日则为12.5%）；头晕；头痛；恶心；乏力和面部潮红（10%）。一过性低血压（5%），多不需要停药（一过性低血压与剂量相关，在剂量<60mg/日时的发生率为2%，而120mg/日的发生率为5%）。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸；鼻塞；胸闷；气短；便秘；腹泻；胃肠痉挛；腹胀；骨骼肌发炎；关节僵硬；肌肉痉挛；精神紧张；颤抖；神经过敏；睡眠紊乱；视力模糊；平衡失调等（2%）。晕厥（0.5%），减量或与其他抗心绞痛药合用则不再发生。
2. 少见贫血；白细胞减少；血小板减少；紫癜；过敏性肝炎；齿龈增生；抑郁；偏执；血药浓度峰值时瞬间失明；红斑性肢痛；抗核抗体阳性关节炎等（<0.5%）。
3. 可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率4%；肺水肿的发生率2%；心律失常和传导阻滞的发生率各小于0.5%。
4. 本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。
禁忌：对硝苯地平过敏者禁用。
注意事项
1. 低血压。绝大多数患者服用硝苯地平后仅有轻度低血压反应，个别患者出现严重的低血压症状。这种反应常发生在剂量调整期或加量时，特别是合用β-受体阻滞剂时。在此期间需监测血压，尤其合用其他降压药时。
2. 芬太尼麻醉接受冠脉旁路血管移植术（或者其他手术）的患者，单独服用硝苯地平或与β-受体阻滞剂合用可导致严重的低血压，如条件许可应至少停药36小时。
3. 心绞痛和/或心肌梗死。极少数患者，特别是严重冠脉狭窄患者，单独服用硝苯地平或与β-受体阻滞剂合用可导致严重的低血压，如条件许可应至少停药36小时。
4. 外周水肿。10%的患者发生轻中度外周水肿，与动脉扩张有关。水肿多初发于下肢末端，可用利尿剂治疗。对于伴充血性心力衰竭的患者，需分辩水肿是否由于左室功能进一步恶化所致。
6. 充血性心力衰竭。少数接受β-受体阻滞剂的患者开始服用硝苯地平后可发生心力衰竭，严重主动脉狭窄患者危险更大。
7. 对诊断的干扰 应用本品时偶可有碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，一般无临床症状，但曾有报道胆汁淤积和黄疸；血小板聚集度降低，出血时间延长；直接Coomb实验阳性伴/不伴溶血性贫血。
8. 肝肾功能不全、正在服用β-受体阻滞剂者应慎用，宜从小剂量开始，以防诱发或加重低血压，增加心绞痛、心力衰竭、甚至心肌梗死的发生率。慢性肾衰患者应用本品时偶有可逆性血尿素氮和肌酐升高，与硝苯地平的关系不够明确。
9. 长期给药不宜骤停，以避免发生停药综合症而出现反跳现象。
成份
本品主要成份硝苯地平。
性状
本品为糖衣片，除去糖衣后显黄色。
孕妇及哺乳期妇女用药
1. 无详尽的临床研究资料。临床上有硝苯地平用于高血压的孕妇。
2. 硝苯地平可分泌入乳汁，哺乳妇女应停药或停止哺乳。
老年用药
硝苯地平在老年人的半衰期延长，应用时注意调整剂量。
药物相互作用
1. 硝酸酯类。与本品合用控制心绞痛发作，有较好的耐受性。
2. β-受体阻滞剂。绝大多数患者合用本品有较好的耐受性和疗效，但个别患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。
3. 洋地黄。本品可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停用本品时应监测地高辛的血药浓度。
4. 蛋白结合率高的药物，如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林等与本品同用时，这些药的游离浓度常发生改变。
5. 西咪替丁与本品同用时本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。
药理作用
（1）本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。
（2）本品可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。
（3）本品能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，可使收缩血压和舒张血压降低，减轻心脏后负荷。
（4）本品可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。
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