磺酰脲类

磺酰脲类药物（sulfonylureas，SU）是应用最早、品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药，SU类药物有第一代和第二代之分，近年研制的格列美脲则以其用药剂量小、具有一定的改善胰岛素抵抗作用、减少胰岛素用量而被称为第三代SU类药物；除草剂品种开发始于70年代末期。1978年Levitt等报道，氯磺隆(chlorsulfuron)以极低用量进行苗前土壤处理或苗后茎叶处理，可有效地防治麦类与亚麻田大多数杂草。

发展历程

20世纪40年代，法国药理学家Marcel Janbon在研究磺酰胺类抗菌药物时，发现磺酰基脲化合物会使动物产生低血糖的反应，其中的一个化合物氨磺丁脲可诱导动物的血糖迅速降低。在糖尿病思者身体上进一步试验发现，氨磺丁脲可降低他们的血糖水平，从而诱发了不同程度的低血糖。之后，发现这类化合物可与胰岛β细胞表面的磺酰脲受体相结合，刺激胰腺分泌胰岛素。

通过对氨磺丁脲的这一作用进行较深入的研究，合成了成千上万个磺酰脲类化合物，约有10多个开发成为口服磺酰脲类降血糖药。现常把该类药物分成三代。20世纪50年代开发的第一代磺酰脲类降血糖药以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲为代表，但它们与受体的亲和力小，服药剂量大，作用时间过长，药物相互作用较多，存在严重而持久的低血糖反应等。第二代磺酰脲类降血糖药包括20世纪70年代上市的格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等。与第一代磺酰脲类降血糖药相比较，第二代药物对受体亲和力高，脂溶性及细胞通透性提高，给药剂量减少，药物相互作用较少；但也引起体重增加，低血糖反应发生率仍较高。第三代磺酰脲类降血糖药格列美脲于1996年上市，其对磺酰脲受体亲和力更高，与受体结合速度比第二代磺酰脲类快3倍，解离速度快8倍，降血糖活性更强，给药剂量更小。与第二代磺酰脲类相比，可有效改善胰岛素抗性。格列齐特也能与受体有较高亲和性。

作用机制

对胰岛β细胞的作用

已知SU在发挥对胰岛β细胞的作用时，必须先与β细胞表面的SU受体相结合，然后与β细胞表面的ATP敏感钾通道藕联，使此通道关闭，细胞膜去极化，从而释放胰岛素。因此，SU能刺激β细胞释放胰岛素，从而降低血糖。不同的SU结合的SU受体不同，如格列本脲是与140KDa受体蛋白结合，而格列美脲则是与65KDa受体蛋白结合，因而不同的SU对β细胞的作用并不完全相同。

胰外作用

SU可以促进肝糖原合成，减少肝糖的产生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速率。同时，SU可使周围组织对葡萄糖的摄取、利用增加，并可增加细胞膜上胰岛素受体的数量，从而使机体的胰岛素敏感性增加。

构效关系

构效关系研究表明，磺酰脲类降血糖药结构中的磺酰脲基团为酸性基团，这对促胰岛素活性是必需的，在酸性基团上连接亲脂性基团取代基，可大大增强与SUR1受体的亲和力，并且提高对SUR1受体相对于SUR2A和SUR2B亚型的选择性。在早期的磺酰脲类化合物中，酸性基团的取代基一般是N-丁基或N-丙基，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，而后期的化合物连接酸性基团的取代基多为环烷基。酸性基团例如磺酰脲基团通常与苯环相连，对位常有取代基，在第一代磺酰脲类化合物中，对位取代基为小的基团，例如甲基、乙酰基、卤素，而引入由酰氨基连接臂连接尾端芳环或杂环的更大的基团则大大增强了第二代磺酰脲类药物的效力。在酰氨基连接臂，酰胺的羰基碳和氮插入四原子链，格列齐特、格列本脲和格列美脲都有类似的排布。

药物相互作用

磺酰脲类降血糖药是一弱酸，pKa约5.0，与其他弱酸性药物一样，蛋白结合力强，因此，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，导致后者游离药物浓度的提高，例如甲苯磺丁脲与双香豆素药物合用，可延长后者的抗凝血时间，甚至导致出血。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。

不良反应

低血糖反应

是磺酰脲类药物常见的严重副作用，大多发生在药物剂量过大或血糖下降后未及时减量、服药后未进食、联合应用降糖药、大量饮酒、年老体弱和肝肾功能损害者。轻微的低血糖反应通过及时进食即可纠正，但仍需密切监护；严重的低血糖反应则需给予葡萄糖治疗，并密切监视血糖24小时以上；中长效的磺酰脲类药物如优降糖，常会导致难以纠正的低血糖，且纠正后还会再次发生，因此监护时间应延长到72小时以上。

消化道反应

食欲减退、恶心呕吐、上腹部不适、腹胀腹痛、腹泻等，一般反应轻，不需中断治疗。偶可引起胆汁淤积性黄疸、肝功能损害。

血液系统反应

白细胞、中性粒细胞、血小板或全血细胞减少、溶血性贫血等，以第一代磺酰脲类药物更多见。

过敏反应

皮肤瘙痒、荨麻疹、红斑、皮炎等。

神经系统反应

通常发生在剂量过大的情况下，可有头痛、头晕、感觉异常、嗜睡、耳鸣、视力减退、震颤、共济失调等。

甲状腺功能减退

偶见于第一代磺酰脲类药物。

禁忌证

（一）1型糖尿病；

（二）糖尿病并发酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；

（三）严重感染、手术创伤等应激情况；

（四）活动性肺结核；

（五）妊娠；

（六）严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；

（七）血液病：溶血性贫血、白细胞或血小板或全血细胞减少等；

（八）严重甲状腺功能不全者；

（九）有过磺酰脲类药物过敏或与磺酰脲类药物结构相似药物（如磺胺药）过敏史者。

药例

格列美脲glimepiridde

格列美脲口服或注射后通过氧化生物转化完全代谢，肝细胞色索CYP2C9参与了这一生物转化过程。主要活性代谢物是羟甲基衍生物M1（羟基格列美脲），包括顺式羟基格列美脲和反式羟基格列美脲。在一种或几种细胞色素P450酶催化下M1进一步代谢为羟基衍也物M2（羧基格列美脲）。代谢物M1仍有母药活性的三分之一。

格列美脲的合成以乙酰乙酸乙酯为起始原料，依次经乙基化、氰醇化、还原，水解，得到3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，再与2-苯基乙基异氰酸酯缩合，得到3-乙基-4甲基-2-氧代-N-（2-苯基乙基）-3-毗咯啉-1-甲酰胺，然后磺化、胺化，得到磺酰胺前体，最后与4-甲基环己基异氰酸酯缩合得到目标分子格列美脲。

格列美脲用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型糖尿病，它是第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素的作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用量少、副作用小等优点，它是目前临床评价最优的磺酰脲类降血糖药。

磺酰脲类除草剂

开发

磺酰脲类除草剂品种的开发始于70年代末期。1978年Levitt等报道，氯磺隆（chlorsulfuron）以极低用量进行苗前土壤处理或苗后茎叶处理，可有效地防治麦类与亚麻田大多数杂草。紧接着开发出甲磺隆，随后又开发出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、阔叶散、苄嘧磺隆等一系列品种。此类除草剂发展极快，已在各种作物地使用，有些已成为一些作物田的当家除草剂品种。而且，新的品种还在不断地商品化。磺酰脲类除草剂由芳香基、磺酰脲桥和杂环三部分组成。

化学结构

其基本化学结构式为：在每一组分上取代基的微小变化都会导致生物活性和选择性的极大变化。在中国常见的磺酰脲类除草剂品种列于下表常见的磺酰脲类除草剂品种通用名其它名或商品名化学名应用作物防治对象氯磺隆（chlorsulfuron）氯磺隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-氯苯基）磺酰脲?小麦、亚麻阔叶草和禾草甲磺隆（metsulfuron）甲黄隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲?小麦、大麦阔叶草和禾草氯嘧磺隆（chlorimuron）豆磺隆、豆草隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲?大豆阔叶草和禾草胺苯磺隆（ethametsulfuron）油磺隆3-（4-乙氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲油菜阔叶草苄嘧磺隆（bensulfuron）苄黄隆、农得时3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲水稻阔叶草和莎草噻吩磺隆（thifensulfuron）阔叶散、宝收3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基噻吩-3-基）磺酰脲小麦、玉米阔叶草苯磺隆（tribenuron）巨星、阔叶净3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲小麦阔叶草烟嘧磺隆（nicosulfuron）玉农乐2-（4，6-二甲氧基嘧啶-2-基）-1-（3-二甲基氨基甲酰吡啶-2-基）磺酰脲玉米禾草和阔叶草醚磺隆（cinosulfuron）莎多伏3-（4，6-二甲氧基-1，3，5三嗪-2-基）-1-[2-（2-甲氧基乙氧基）苯基]磺酰脲水稻阔叶草和莎草吡嘧磺隆（pyrazosulfuron）草克星5-（4，6-二甲基氧嘧啶-2-基氨基甲酰基氨磺酰）-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯水稻阔叶草和莎草甲嘧磺隆（sulfometuron）森草净3-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）-1-（2-甲氧基甲酰基苯基）磺酰脲非耕地阔叶草、禾草和莎草磺酰脲类除草剂易被植物的根、叶吸收，在木质部和韧皮部传导，抑制乙酰乳酸合成酶（ALS）。是支链氨基酸缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸生物合成的一个关键酶。

原理

磺酰脲类除草剂对杂草和作物选择性主要是由于降解代谢的差异。磺酰脲类除草剂为弱酸性化合物，在土壤中的淋溶和降解速度受土壤pH值影响较大。淋溶性随着土壤pH值的增加而增加；在酸性土壤中，降解速度快，在碱性土壤中降解速度慢。磺酰脲类除草剂的活性极高，用量特别低，每公顷的施用量只需几克到几十克，被称为超高效除草剂。此类除草剂能有效地防除阔叶杂草，其中有些除草剂对禾本科杂草也有抑制作用，甚至很有效。大部分磺酰脲类除草剂（如甲磺隆、绿磺隆、甲嘧磺隆、苄嘧磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆、烟嘧磺隆）既能作苗前处理剂也能作苗后处理剂（杂草苗后早期），部分磺酰脲类除草剂（如苯磺隆、阔叶散）只能作茎叶处理剂，作土壤处理的效果不好。施用磺酰脲类除草剂后，敏感杂草的生长很快受抑制，3-5天后叶片失绿，接着生长点枯死，但杂草完全死亡则很慢，需要一到三周。大部分磺酰脲类除草剂的选择性强，对当季作物安全。

安全性

氯嘧磺隆对大豆的安全性不太好，在施用后，气温下降（30°C），可能出现药害。另外，施药后多雨，在低洼的地块也易出现药害。有些磺酰脲类除草剂（如绿磺隆、甲磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆）属于长残效除草剂，在土壤中的持效期长。施用这些除草剂后，在下茬种植敏感作物，将会发生药害。如在小麦地施用甲磺隆或绿磺隆，下茬种值棉花就会出现药害。为了防止这些除草剂的残留药害，可采用混用的方法，降低它们的施用量。由于磺酰脲类除草剂的作用位点单一，杂草对它们产生抗药性的速度快。据国外报道，此类除草剂连续施用3-5年后，杂草就可能产生抗药性。

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