米索前列醇
有机化合物
米索前列醇，为前列腺素E1衍生物，具有强大的抑制胃酸分泌的作用，同时对妊娠子宫有收缩作用。此外，米索前列醇具有E类前列腺素的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯应用引产目前已成为中期引产的主要方法之一，能较好的替代钳刮与羊膜腔穿刺术等手术操作，流产成功率约为96.1%，是一种安全有效的引产方法。米索前列醇是第一个应用临床的PGE（前列腺素E）衍生物，对各种溃疡（十二指肠溃疡除外）均有明显疗效。但其价格较贵，目前一般作为治疗溃疡病的二线药物，主要用于难治性溃疡病或反复发作者。
化合物简介
基本信息
中文名称：米索前列醇
英文名称：Misoprostol
CAS号：59122-46-2
分子式：C22H38O5
分子量：382.534
精确质量：382.27200
PSA：83.83000
物化性质
密度：1.03 g/cm3
熔点：261-263℃
沸点：497.3ºC
闪点：160.3ºC
折射率：1.525
外观：淡黄色粘稠液体
溶解性：能与乙醇、乙醚或氯仿混溶，极难溶于水或正己烷
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP：无
氢键供体数量：2
氢键受体数量：5
可旋转化学键数量：14
互变异构体数量：3
拓扑分子极性表面积：83.8
重原子数量：27
表面电荷：0
复杂度：487
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：3
不确定原子立构中心数量：1
确定化学键立构中心数量：1
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
安全信息
符号：GHS06 GHS08
信号词：危险
危害声明：H301；H360
警示性声明：P201；P301 + P310 + P330; P308 + P313
危险品运输编码：UN 2810 6.1/PG 3
WGK Germany：2
危险类别码：R60; R61; R25
安全说明：S53-S22-S36/37/39-S45
RTECS号：UK8390000
危险品标志：T
生产方法
以壬二酸为原料，和二咪唑亚砜反应，生成咪唑的酰化产物，该产物有很强的酰化活性，和丙二酸单甲酯反应后，再酸化脱羧生成2-[8-(甲氧基羰基)辛酰基]乙酸甲酯，再经水解脱羧生成8-氧代癸酸，和草酸二甲酯环合再脱羧生成3位取代的环戊三酮，选择性氢化其中的一个羰基为羟基，经和丙酮缩醛反应后再还原生成4-羟基-2-(庚酸甲酯-7-基)-2,3-环戊烯酮，最后和有机铝试剂反应得到米索前列醇。
用途
第一个化学合成前列腺素E1类抗溃疡药，有强大的抑制胃酸分泌作用和防止溃疡形成作用，能抑制的胃酸包括基础胃酸分泌和由于组胺五肽胃泌素、食物或咖啡刺激引起的胃酸分泌，还能减少夜间的胃酸分泌。是最早应用于临床的抗消化性溃疡药。对延长溃疡复发优于违受体拮抗剂，但缓解消化性溃疡疼痛的效果不及岛受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡，特别适用于前列腺素水平低的病例。
药典标准
主要活性成分
本品为(±)(11α,13E)-11,16二羟基-16-甲基前列烷-9-酮-13-烯-1-酸甲酯，含C22H38O5不得少于96.5%。
性状
淡黄色粘稠油状物；微有特臭。
本品在二氧甲烷中极易溶解，在甲醇、乙醇和乙酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶。
鉴别
（1）取本品约1mg，加乙醇5mL溶解后，摇匀，取0.5mL，加1%间二硝基苯乙醇溶液1.5mL，置冰浴中冷却，避光下加10%氢氧化钾乙醉溶液1.5mL，溶液显粉红色。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典2000年版二部附录ⅣC）。
检査
有关物质
取本品，加乙腈-水（55：45）分别制成每1mL中含1mL的供试品溶液和每1mg中含50μg的预试溶液，照含量测定项下的色谱条件，取预试溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录满录程的20%〜25%，再量取供试品溶液20μL进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按峰面积归一化法计算，所有杂质峰面积之和与总峰面积之比不得过3.5%，其中最大的杂质峰面积不得过2.5%。
含量测定
照髙效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定。
色谱条件与系统适应性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-水（55：45）为流动相；检测波长为200nm，理论板数按米索前列醇峰计算应不低于2000。测定法 取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米索前列醇对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
类别
终止早孕药。
贮藏
密封充氮，在冷处保存。
药物说明
药理学
前列腺素及其衍生物是近20年来发现并日益引起人们重视的一类抗消化性溃疡药。本品为最早进入临床的合成前列腺素I的衍生物。在动物及人体上均已证实它有强大的抑制胃酸分泌的作用。用药后不论是基础胃酸或组胺、胃泌素及食物刺激引起的胃液分泌量和酸排出量均显著降低，胃蛋白酶排出量也减少。但作用机制尚未阐明，可能与影响腺苷酸环化酶的活性从而降低壁细胞cAMP水平有关。动物实验还证明有防止溃疡形成的作用。因此认为本品除抑制胃酸分泌外，尚具有强大的细胞保护作用。此外，本品还具有E类前列腺素的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯使用，可显著增高和诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度，用于中止早孕。其不良反应较硫前列酮和卡前列甲酯小，且使用方便。口服吸收良好，人口服单剂量后，tmax为0.5小时，消除半衰期为20〜40分钟。血浆蛋白结合率为80~90%。药物在肝、肾、肠、胃等组织中的浓度高于血液。以放射性元素标记的本品于口服后从尿中排出约75%，自粪便排出约15%，8小时内尿中排出量为56%。
药代动力学
米索前列醇口服吸收迅速，1.5h后即可完全吸收。口服15min后，血浆活性代谢物米索前列酸水平可达峰值。单次口服200μg，平均血药峰值浓度为0.309μg/L。米索前列醇血浆蛋白结合率为80%～90%。药物在肝、肾、肠、胃等组织中的浓度高于血药浓度。米索前列醇消除半衰期为20～40min，每12小时口服400μg米索前列前列醇体内不产生蓄积。米索前列醇口服后约75%经肾随尿排出，约15%自粪便排出；8h内尿中排出量为56%。
适应症
适用于胃及十二指肠溃疡。对十二指肠溃疡，口服本品200μg，每日4次，4周后愈合率为54%，对照组口服西咪替丁 300mg，每日4次，4周后愈合率为61%，疗效似略低于西咪替丁，但本品在保护胃黏膜不受损伤方面比西咪替丁更为有效。本品尚用于抗早孕。
用法用量
1、胃溃疡和十二指肠溃疡：每次200μg，每天4次，于餐前和睡前口服。疗程4～8周，如溃疡复发可继续延长疗程。
2、预防抗炎所致的消化性溃疡：每次200μg，每天2～4次，剂量应根据个体差异、临床情况不同而定。
3、抗早孕：停药小于或等于49天的健康早孕妇女，要求药物流产时，服用米非司酮150mg，分次服用（每次25mg，每天2次，连服3天。）或每次口服200mg，服药前后应禁食2h。服用米非司酮36～48h后，再空腹顿服米索前列前列醇400～600μg。
不良反应
米索前列醇的不良反应以胃肠道反应最为常见，并与剂量有关。主要为稀便或腹泻，大多数不影响治疗，偶有较严重且持续时间长的情况，需停药。其他可有轻度恶心、呕吐、腹部不适、腹痛、消化不良、头痛、眩晕、乏力等。极个别妇女可出现皮疹、面部潮红、手掌瘙痒、寒战、一过性发热甚至过敏性休克。
禁忌症
1、对前列腺素类过敏者禁用。
2、有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘、过敏性结肠炎及过敏体质等应禁用。
3、有心、肝、肾或肾上腺皮质功能不全者禁用。
4、孕妇禁用。
注意事项
1、脑血管或冠状动脉病变患者、低血压者慎用、癫痫患者慎用。（米索前列前列醇仅应在癫痫得到控制或用药利大于弊时才能使用）。
2、儿童使用米索前列醇的安全性和疗效尚未确定。
3、米索前列醇对妊娠子宫有收缩作用，除用于终止早孕外，孕妇禁用。妇女使用米索前列前列醇治疗开始前2周内血清妊娠实验必须是阴性。用药期间妇女必须使用有效的避孕方法；若怀疑妊娠，应立即停用米索前列前列醇。
4、米索前列醇的活性代谢物是否可经乳汁排泄尚不清楚，因此不应用于哺乳期妇女。
5、米索前列醇可引起腹泻，对高危患者，应监测有无脱水。
6、米索前列醇用于终止早孕时，必须与米非司酮序贯配伍应用，且必须按药物流产常规的要求进行观察和随访。
7、米索前列醇用于消化道溃疡时，治疗是否成功不应以症状学进行判断。
8、过量用药时出现的症状是可以忍受的。米索前列醇每天用1200mg，持续使用3个月，未发现严重不良反应。
药物相互作用
1、抗酸药（尤其是含镁抗酸药）与米索前列醇合用时会加重米索前列醇所致的腹泻、腹痛等不良反应。
2、有联合使用保泰松和米索前列前列醇后发生神经系统不良反应的报道，症状包括头痛、眩晕、潮热、兴奋、一过性复视和共济失调。
3、进食同时服用米索前列前列醇可使后者吸收延迟，表现为达峰时间延长，血药峰浓度降低，从而使其不良反应的发生率亦降低。
制剂
片剂：每片200μg。
专家点评
米索前列醇为前列腺素E1衍生物，具有强大的抑制胃酸分泌的作用，同时对妊娠子宫有收缩作用。此外，米索前列醇具有E类前列腺素的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯应用引产目前已成为中期引产的主要方法之一，能较好的替代钳刮与羊膜腔穿刺术等手术操作，流产成功率约为96.1%，是一种安全有效的引产方法。米索前列醇是第一个应用临床的PGE（前列腺素E）衍生物，对各种溃疡（十二指肠溃疡除外）均有明显疗效。但其价格较贵，目前一般作为治疗溃疡病的二线药物，主要用于难治性溃疡病或反复发作者。
片剂
功能主治
本品与米非司酮序贯合并使用，可用于终止停经49天内的早期妊娠。
用法用量
本品与米非司酮序贯合并使用，在服用米非司酮36～72小时后，单次空腹口服米索前列醇0.6mg（3片）。
不良反应
部分早孕妇女服药后有轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力和下腹痛。极个别妇女可出现潮红、发热及手掌瘙痒，甚至过敏性休克。
禁忌
1、心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者；
2、有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘及过敏体质者；
3、带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者。
注意事项
1、本品用于终止早孕时，必须与米非司酮配伍，严禁单独使用。
2、本品配伍米非司酮终止早孕时，必须医生处方，并在医生监管下有急诊刮宫手术和输液、输血条件的单位使用。本品不得在药房自行出售。
3、服药前必须向服药者详细告知治疗效果，及可能出现的副反应。服用本品时必须在医院观察4～6小时，治疗或随诊过程中，如出现大量出血或其他异常情况应及时就医。
4、服药后，一般会较早出现少量阴道出血，部分妇女流产后出血时间较长。少数早孕妇女服用米非司酮后，即可自然流产，但仍然必须按常规服完本药品。约80%的孕妇在使用本品后，6小时内排出绒毛胎囊。约10%孕妇在服药后一周内排出妊娠物。
5、服药后8～15天应去原治疗单位复诊，以确定流产效果。必要时作B超检查或血HCG测定，如确认为流产不全或继续妊娠，应及时处理。
6、使用本品终止早孕失败者，必须进行人工流产终止妊娠。
成份
本品的主要成份是米索前列醇。其化学名称为：(±)(11α,13E)-11，16二羟基-16-甲基前列烷-9-酮-13-烯-1-酸甲酯。
性状
本品为白色或类白色片。
孕妇及哺乳期妇女用药
除终止早孕妇女外，其他孕妇禁用，哺乳期妇女应权衡利弊慎用。
药物相互作用
服用本品1周内，避免服用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。
药理作用
终止早孕药。本品具有宫颈软化、增强子宫张力及宫内压作用。与米非司酮序贯合用可显著增高或诱发早孕子宫自发收缩的频率和幅度。本品具有E型前列腺素的药理活性，对胃肠道平滑肌有轻度刺激作用，大剂量时抑制胃酸分泌。
药代动力学
本品口服吸收迅速，可于1.5小时吸收完全。其血浆活性代谢产物米索前列醇酸达峰值时间为15分钟，口服200μg，平均峰浓度为0.309μg/L，消除半衰期为36～40分钟。主要经尿排出。
贮藏
遮光、密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。
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