粘液瘤病毒

有害病毒

粘液瘤病毒是一种高度接触性而且高死亡率的疾病，多在兔子身上出现症状。多种兔子品种都可感染。

疾病介绍

粘液瘤病毒 (Myxoma virus)〖BT〗粘液瘤病毒是高度接触性并有极高死亡率的疾病。最先发现于南美，随后发生于墨西哥和美国。50年代后，欧洲各国也有发生。随着国外种兔的进口，本病传入我国的危险性甚大，因此必须提高警惕，注意实施检疫隔离制度。

各种家兔、野家兔(又称穴兔，Oryctolagus cuniculus)和澳洲野兔(欧洲家兔的后代) 对粘液瘤病毒十分敏感。病兔头部和肛门生殖道部位水肿，发生眼睑结膜炎，全身具有广泛分布的肿瘤样肿胀。病兔几乎全部死亡。

本病经常可以摧毁某地区的整个养兔业。乌拉圭和巴西的林兔(Sylvilagus brasilie nsis)是粘液瘤病毒的自然宿主和带毒者，但其本身只发生少数单在的良性皮肤肿瘤，几乎没有死亡病例。但其肿瘤中含有大量病毒，是蚊等昆虫机械传播本病的病毒来源。某些野兔，例如北美的加州野兔(Lepus californicus)和某些棉尾兔以及欧洲的褐色野兔(Lepus europaeus)和山地野兔(Lepus timidus)等对本病具有完全的抵抗力。

形态和特性

病毒粒子呈砖形。负染时，表面呈串粒状，由线状或管状物质组成。不同株之间病毒基因组的限制性酶切图谱比较保守。Uriarra(Ur)株、G lenfield(Gv)株和Lansanne(Lu)株粘液瘤病毒基因组全长约为1636kb。除了Lu株病毒基因组388kb位置KpnI位点不同外，这3株病毒EcoRI、KpnI、BamHI、SalI、HindIII、BgII、 PstI和PvuII酶的限制性酶切图谱基本相同。53kb BgII为该病毒基因组的共闭合末端片段。TK基因位于基因组577～593kb之间的16kb SacI-SalI片段上，该片段与相邻SalI-A A2片段上228bp一起含有4个阅读框架，其中3个阅读框架与痘苗病毒L5RJ1R阅读框架和T K基因相似。第4个阅读框架MF8a相似于纤维瘤病毒和猪痘病毒的相对于TK基因同一位置的阅读框架。 TK基因、MF8a能被早期转录。另一I1L基因位于该病毒基因组保守的中央区域BamHII片段上，编码双特异性酪氨酸/丝氨酸磷酸酶，是病毒具有活性的必需因子。

粘液瘤病毒的抵抗力低于大多数其它痘病毒。对热敏感，不耐pH46以下的酸性环境。50℃30分钟，55℃10分钟，60℃以上的温度于几分钟内使其灭活，但病变皮肤中的病毒可在常温下活存几个月。如置50%甘油盐水中，更可长期保持活力。

对乙醚敏感，但能抵抗去氧胆酸盐。这是粘液瘤病毒独特的性质。因为其它痘病毒对乙醚和去氧胆酸盐的敏感性是一致的。

将粘液瘤病毒某些靶基因灭活，构建的重组粘液瘤病毒的致病性减弱。这类基因被称为病毒毒力因子。目前，粘液瘤病毒已发现了5种这样的病毒毒力因子。

生长因子

是由该病毒编码的一个85个氨基酸残基组成的多肽。它的羧基区域有40%序列与上皮生长因子(EGF)同源。将灭活MGF的重组粘液瘤病毒接种易感动物，临床症状明显减弱，伴有轻微呼吸道和结膜上皮细胞增生。用痘苗病毒生长因子、Shope纤维瘤生长因子或鼠α转化生长因子替代灭活MGF而构建的重组粘液瘤病毒，接种易感动物产生的临床症状和组织病理学变化很难与野毒株粘液瘤病毒区别。从而证明粘液瘤病毒生长因子与其它痘病毒的类似上皮生长因子和细胞生长因子一样，在粘液瘤病毒致病中具有相似的生物学功能，对靶细胞产生促有丝分裂作用。 

SERP1：一种分泌性丝氨酸蛋白酶抑制剂。在感染细胞培养液中分子量为55kDa，具有抑制人纤维蛋白溶解酶、尿激酶和双链组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子的生物功能。 SERP1基因位于病毒基因组末端，为晚期表达基因。灭活SERP1基因的粘液瘤病毒的致病能力减弱，使50%以上动物恢复健康。病变部位如果没有SERP1蛋白，就可发生有效的炎症反应，促进感染细胞快速崩解。该毒力因子看来是通过调节炎症反应和与细胞成份反应而呈现致病作用的。

M11L：位于感染粘液瘤病毒细胞表面，类似受体的蛋白质，是早期表达基因，主要生物功能是减少白细胞对粘液瘤病毒产生的肿瘤的浸润。用灭活M11L重组粘液瘤病毒(vMYXM11L)接种易感动物时，产生非致死性临床症状，形成的肿瘤与野毒株的肿瘤相比，更大更局部化，发生更严重的巨噬细胞和异嗜性白细胞浸润。病毒复制部位的水肿和坏死也很严重。表明宿主对vMYXM11L感染产生更有力的炎症反应。

T2：一种肿瘤坏死因子受体类似物。具有与肿瘤坏死因子特异性结合的功能，约52～56 kDa大小，为病毒早期表达蛋白。T2基因位于粘液瘤病毒基因组末端区域。将灭活T2基因的重组粘液瘤病毒(vMYXT2)接种易感动物，大部分动物完全康复。 T2拮抗肿瘤坏死因子发挥致病作用。有人建议将这类由病毒编码的细胞淋巴因子受体的类似物，命名为“病毒受体”(viroceptor)，其主要功能是阻断同源淋巴因子。

T7：由粘液瘤病毒MT7阅读框架编码，是由感染该病毒的细胞分泌的γ干扰素受体类似物。其主要蛋白质序列相似于人和鼠γ干扰素受体。分子量为37kDa，能特异地结合兔的γ干扰素，具有抑制宿主细胞外γ干扰素的生物学作用。

抗原性

粘液瘤病毒具有8种以上的抗原成分。将病变组织与阳性血清作琼脂扩散试验，出现3～5条沉淀线，且与纤维瘤病毒的可溶性抗原发生交叉反应——既有各该病毒特异的沉淀线，也有几种病毒共有的沉淀线。患纤维瘤后恢复的家兔，虽对粘液瘤病毒的攻击仍能感染，但病情较轻，且不死亡。病毒抗原引起补体结合、沉淀以及中和抗体。

粘液瘤病毒可与纤维瘤病毒发生遗传性复活现象。将粘液瘤病毒置75℃加热或用乙醚处理，使其完全灭活，随后加入活的松鼠纤维瘤病毒，混合后接种家兔，可因粘液瘤病毒复活而使家兔发生典型的粘液瘤。

培养

粘液瘤病毒可在鸡胚绒毛尿囊膜上生长，并常于接种后3天左右产生痘斑样病变：或则为直径05～1mm的散在痘斑，或则融合成较大病变。病毒在鸡胚中的传代并不困难，实验室内常用鸡胚绒毛尿囊膜上的痘斑计数法进行病毒滴定。

粘液瘤病毒可在多种组织培养细胞内增殖并产生细胞病变，包括兔、豚鼠、仓鼠、大鼠、鸡和人的组织培养细胞。病毒实验室内最常应用兔肾、兔心和兔皮肤等细胞培养物，原因是其敏感性和病毒产量均高。而在其它细胞中，仅日龄很小的大鼠细胞能够支持病毒生长，豚鼠细胞也常需要适应1～2代，才能具有较高的病毒产量和产生比较规律的细胞病变。于兔肾细胞培养物内，感染细胞核发生空泡化，并出现嗜酸性胞浆内包涵体。约在接种后5～6天，细胞单层上出现直径约3mm的蚀斑。

病原性

粘液瘤病毒的致病性主要是因产生细胞免疫功能缺陷以及从多方面阻断细胞因子网络系统。细胞免疫缺陷与粘液瘤病毒明显减少细胞表面主要组织相容性复合物(HMC)中I类抗原有关。I类抗原介导的提呈病毒抗原作用的显著降低，严重阻碍细胞介导的对粘液瘤病毒的免疫反应。现已证明，粘液瘤病毒的毒力因子在阻断细胞因子网络系统中发挥重要作用。

如前述，乌拉圭和巴西的野兔是粘液瘤病毒的储主，蚊是其传播媒介，被咬部在一周后出现一个局限性肿瘤样肿胀。肿胀呈良性经过，不发生全身化，持续存在2～3个月。家兔对粘液瘤病毒具有高度敏感性，在被带毒昆虫叮咬后，病毒先在局部增殖，并随淋巴或血流侵入内脏器官，进一步增殖(可能在其小动脉的内皮细胞内)后，再度引起病毒血症。病毒侵入皮肤，因增殖而引起全身性肿瘤样肿胀。皮下胶样肿胀发生于感染后的第3～4天。约于第7～8天，肿胀增大，并散布于全身。病兔大多于出现症状后7～15天死亡。

病兔首先出现眼的炎症，眼睑肿胀，由结膜流出大量分泌物。最初呈浆液性，但迅速变为脓性。病眼于1～2天即因肿胀而不能睁开。鼻孔也有流出物。脸和耳部出现肿胀，头部可能变形。生殖孔发炎，并流出脓性分泌物。

皮肤肿胀物由橡皮样硬度的胶样物质组成。淋巴结肿大和出血。将粘液瘤切开检查，可见到典型的肿瘤组织：同质性的胶样物内(主要是粘蛋白)含有许多大型的星状细胞 ——未分化的间质细胞。肿瘤上皮层变性，上皮细胞肿胀和空泡化，胞浆内含有嗜酸性包涵体。包涵体内有蓝染的球菌样小颗粒——原生小体。粘液瘤病毒对人及其它动物均无致病性。

实验家兔的死亡率几乎是100%。在澳大利亚，初次接触粘液瘤病毒的野兔的死亡率高达90%以上，但在机体和病毒长期多代的相互作用过程中，出现了对粘液瘤病毒具有较大抵抗力的兔以及毒力减弱的毒株，病兔死亡率明显下降——70%，甚至不到50%。

有些地区随着兔的抵抗力增加，粘液瘤病毒的毒力也发生变化，英国对1961～1981年之间粘液瘤病毒野毒株的毒力进行调查，发现粘液瘤病毒毒力是逐渐增强的。

中国家兔人工接种粘液瘤病毒，死亡率几乎达100%。

生态学

1971～1978年对英格兰和威尔士三个地区野兔群感染粘液瘤病毒的调查显示：每年秋季是发病高峰，随后在2月～4月病例再次增多。公兔比母兔，成年兔比幼兔更易感染。

家兔易因同笼饲养或直接接触而感染。潜伏期约5天。吸血昆虫是重要的传播媒介，主要是蚊(伊蚊和按蚊)，但兔虱和兔蚤也能传播本病。病毒可在蚊体内活存达7个月之久，但尚无病毒于吸血昆虫体内增殖的证据。

40年代前后，澳大利亚兔患严重，估计全国约有几十亿只野兔，大量损坏草原植被，影响畜牧业的发展。1950年，在7个地点同时释放粘液瘤带毒兔，希望造成严重疫病，达到消灭野兔的目的。但6个地点的试验都失败了，只在墨山河谷这一地区引起了野兔的严重疫病，于几十万亩土地上消灭了野兔。后来发现这主要是因为该地区有大量蚊孳生的缘故。随后的试验进一步证明只在潮湿和多蚊地区，粘液瘤病毒才能大量传播。1952年，一个法国医生退休到他的农村庄园。为了消灭野兔，他释放了几只粘液瘤病兔。结果不仅消灭了他庄园内的野兔，而且在18个月内传遍整个法国、比利时、德国和荷兰，并越过英吉利海峡传到英国。

粘液瘤病毒 - 免疫和防制 

对于家兔，防蚊和消灭虱、蚤等吸血昆虫，及时隔离和扑杀病兔，常有防制粘液瘤病发生的明显效果。

病后耐过兔的血清抗体持续存在达18个月，应用强毒攻击，或则出现小型的局部病变，或则不发生任何病变。免疫母兔所生的仔兔，也有部分被动免疫力。但是Sobey 等(1975)报道，具有母源抗体的仔兔在被带毒的蚤叮咬或出生后接触病兔时，仍易发生感染而死亡。其感染率和死亡率与对照兔没有差别。

应用基因工程手段，灭活或缺失粘液瘤病毒生长因子、SERP1、M11L或T2，构建重组粘液瘤病毒，可明显降低其致病作用。接种这些重组病毒的易感动物，在恢复后都能抵抗野毒株粘液瘤病毒的攻击。 接种兔纤维瘤病毒，可以导致良性肿瘤，家兔不死，但可耐受粘液瘤病毒的致死性攻击。

某些国家已将弱毒疫苗进行商品生产，包括应用人胎组织长期培养或在兔肾或皮肤传代细胞上减毒的疫苗株。

诊断

对于典型病例，根据粘液瘤典型的临床症状和病理变化，不难建立诊断。但对毒力较弱的粘液瘤病毒引起的非典型病例，或因兔群具有较高抵抗力，病情或病变不严重时，诊断比较困难。可采取病变组织作切片检查，寻找星状的“粘液瘤细胞”以及用肿瘤组织接种敏感家兔作感染试验。必要时可采取病变部组织，作成乳剂后接种鸡胚绒毛尿囊膜。随后再以中和试验或交叉保护试验等鉴定之。

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