糖皮质激素受体

生物学名词

GR是保守的核受体超家族中的一员，属于核转录因子，其家族成员主要包括盐皮质激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体、维生素D受体等多种受体，被激活后通过与核内靶基因上的一段特定DNA序列结合从而调控基因的转录，发挥各种生物效应。

GR结构

GR广泛存在于机体各种组织细胞中，几乎所有细胞都是它的靶细胞，每个细胞的结合位点多在5000~20000之间，其表达量因组织不同各不相同。GR由约800个氨基酸构成的多肽组成，包括3个功能区，即氨基端的转录活化区、羧基端的糖皮质激素结合区和中间的DNA结合区，在机体内GR主要存在于细胞胞浆中，以非激活的未与激素结合的GR、激活的未与激素结合的GR、非激活的已与激素结合GR、激活的已与激素结合GR四种形式存在。我们通常注意已与激素结合的GR由非激活状态向激活状态的转化。公认的GR结构是由激素结合亚单位和两个90kd热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP 90）组成的复合体，分子量为300kd。热休克蛋白辅助糖皮质激素受体维持一定的构型并处于未被激活状态。

GR的分类

发现的糖皮质激素受体包括正常的GRα和变异片段GRβ两类亚型，两者均为糖皮质激素受体基因同一转录产物通过不同的剪切方式剪切的结果。后者能与DNA结合，但不与类固醇结合，因此可能会通过干扰GRα与DNA结合，而成为类固醇的抑制物。GRα和GRβ的前727个氨基酸完全相同，从第728个氨基酸开始GRα有50个氨基酸序列，而GRβ只有15个氨基酸序列。在mRNA水平上，两者都包含第1到第8外显子，不同之处为GRα包含9α外显子，而GRβ包含9β外显子。GRα几乎在所有组织和细胞中均有表达，在绝大多数细胞中其含量也远远超过GRβ，且糖皮质激素主要是通过结合GRα发挥其生物学效应。因此对GRα的表达、生化特点及生理功能等早就有了详细的研究，但对GRβ的研究最近几年才引起关注，研究发现GRβ对GRα的功能有拮抗作用，可能对糖皮质激素的生理及药理功能起着重要的负性调节作用。

与社交行为

青春期是大脑发育的关键时期，Johns Hopkins的研究人员发现，青春期一种应激激素水平升高会通过表观遗传学修饰影响关键基因的表达，从而使易感者产生严重的精神疾病。该研究给精神分裂症、严重抑郁症等精神疾病的防治带来了广泛启示。相关论文发表在新一期《Science》杂志上。

研究人员发现了环境因素（如应激激素）对大脑产生生理学影响并引发精神疾病的机制，小鼠实验显示，青春期压力能够影响关键基因的表达，该基因编码的关键神经递质与心理机能和精神疾病有关。精神疾病的发展涉及了许多基因。研究人员认为环境因素对此也相当重要。

研究人员用小鼠模拟青少年遭受社会孤立的情形。他们将处于啮齿类青春期的健康小鼠隔离了三个星期，发现这并未影响它们的行为。但如果小鼠具有精神疾病的遗传学倾向，这样的隔离会使它们表现出精神疾病相关行为，例如极度活跃、无法在水池中正常游泳等。当这些行为异常的小鼠回到群体中后，仍继续表现出异常行为，意味着隔离产生的影响持续到了成人期。

研究人员表示，要在这些实验中引起小鼠精神疾病相关行为，遗传学风险因子是必要条件但不是充分条件，只有同时增加外部压力（如社会孤立引起的糖皮质激素过量），才足以使小鼠产生显著的行为变化。

在机体做出“战斗或逃跑”反应时，应激激素糖皮质激素的分泌水平会升高。研究人员在患精神疾病的小鼠体内也发现了糖皮质激素水平的增加。此外，他们还发现在与情绪控制和认知等高级脑功能相关的大脑区域中，神经递质多巴胺的水平显著降低。此前有临床研究显示，精神分裂症、抑郁症和情绪障碍患者的脑部多巴胺水平发生了改变，只不过人们还不清楚这其中的机制。

那么糖皮质激素水平是否影响了脑部多巴胺水平和异常小鼠的成年行为模式呢？研究人员用化合物RU486阻断细胞对糖皮质激素糖皮质激素的接收，发现异常小鼠的所有症状都被平息。研究人员表示，小鼠游得更久，其多巴胺水平正常化，而且也没那么亢奋了。RU486已经在难治愈的精神病性抑郁症临床试验中，显示出了一些积极效果。

研究人员进一步发现，异常小鼠的酪氨酸羟化酶Th基因发生了甲基化，阻碍了该基因的功能，而这一基因的产物正是调节多巴胺水平的酶。如果没有完全功能的Th，多巴胺水平就会异常低。

长期以来，科学家们关注着基因突变对基因功能的影响。近来，表观遗传学修饰的重要性日渐凸显，这种修饰通过添加化学基团来影响DNA功能，不会改变DNA序列。基因突变是永久性的，而表观遗传学修饰可以是短暂的。

研究人员指出，有必要对家族中有精神疾病史的青少年采取更好的预防性看护，避免他们受到过多社交压力（例如受到忽视）。随着人们对糖皮质激素水平升高后级联事件的了解，将有望开发出靶向性更强的精神疾病治疗药物，减少副作用。

研究应用

植物转录因子研究中，常用的诱导表达系统是利用鼠的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）进行翻译后诱导。其基本原理是：所研究的植物转录因子编码序列与GR的类固醇结合结构域编码序列融合。该转录因子能正常翻译成蛋白质，但在没有活性配体结合的情况下仅在细胞质中积累。其原因认为是无配体结合的类固醇结合域抑制了该转录因子的核定位、DNA结合和其它可能的活性。使用糖皮质激素诱导后，抑制作用被消除，该转录因子能迅速进入细胞核并表现出其功能。利用瞬间转化的烟草原生质体首次测试了植物中使用GR融合蛋白的可行性，结果利用糖皮质激素的衍生物地塞米松（dexamethasone）和孕酮（progesterone）实现了诱导作用。用含有地塞米松的营养琼脂培养植株或用诱导性混合物喷洒植株，一个糖皮质激素应答GAL4-VP16融合蛋白已用于诱导转基因拟南芥和烟草中荧光素酶报告基因的表达。使用化学试剂后1h观察到了转录因子调控的目标基因的诱导表达，且其表达量是剂量依赖的。在此研究中，糖皮质激素对野生型植株没有明显的影响。

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