紫杉烷类

紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得的活性成分的化合物进行结构修饰，合成的一系列衍生物。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。

紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得的活性成分的化合物进行结构修饰，合成的一系列衍生物。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。天然产物紫杉醇是由植物短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt. 树皮中提取出的有效抗癌成分，多西他赛是由欧洲红豆杉T. baccata L. 针叶中提取的前体物经半合成的产物。

1.研究历史

1963年，美国国家肿瘤研究所(NCI)对短叶红豆杉(美国紫杉的一种)的树皮提取物进行活性筛选研究中发现其有较强的细胞毒作用;1967年，Dr .Wall 从提取物中分离得到抗肿瘤活性成分-紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)，并于1971 年确证了紫杉醇的化学结构。实验研究表明紫杉醇具有显著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCI 对紫杉醇进行了广泛的抗肿瘤临床前研究。1979 年，Ho rw itz 报道了紫杉醇独特的作用机制，即促进微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞分裂和增殖。

2.现状及面临的问题

1981年，紫杉醇进行了Ⅰ期临床试验， 1985年进入Ⅱ期临床，1992 年美国FDA 批准其用于药物依赖性卵巢癌的治疗。1994 年扩大临床应用范围，用于治疗乳腺癌。1996 年FDA 批准其半合成衍生物紫杉特尔(docetaxel，商品名Taxotere)用于治疗乳腺癌。自此，紫杉醇在临床的用量与应用范围逐步扩大， 1994 年的销售额为4 亿美元，2000 年上升到16 亿美元，并广泛应用于肺癌、头颈癌、前列腺癌、子宫颈癌及与艾滋病相关的Kaposi' s 肉瘤等的治疗。紫杉醇是迄今为止最成功的抗癌药。在过去的二十年中，没有任何其他天然产物引起范围如此之大、参与学科如此之多的广泛关注。

紫杉醇的发展受到两个主要问题的困扰:一是天然来源有限;药用植物紫杉在全球分布范围较窄，生长极为缓慢，且紫杉醇主要存在于树皮中，因此在种植与药材收购、提取等环节都存在不少的困难。因而极易造成人们在巨大利益驱使下的无序开伐，导致环境破坏和物种灭绝。二是紫杉醇水溶性极低。作为抗肿瘤药，其临床有效性促进了它的广泛研究，但极低的水溶性(0 .25 μg/mL)也是紫杉醇临床应用的极大障碍。临床使用的紫杉醇是溶于含有Cremophor EL(一种多乙氧代蓖麻油)的乙醇中，这种赋形剂给临床患者带来一系列的副作用。虽然上述两个因素一定程度上影响并限制了紫杉醇在临床上的广泛应用，但同时也促使药学工作者探索有效的办法，改善紫杉醇的不足，或在此基础上寻找、发现和研究新的抗肿瘤药物，由此极大推动了紫杉烷类衍生物在植物化学和药物化学上的研究与发展。

3. FDA已批准上市的紫杉烷类药物

3.1泰索（Taxol）

泰索（紫杉醇）由百时美施贵宝公司研发并于1992年批准上市，是第一个批准上市的紫杉烷类抗肿瘤药物，主要适应证包括非小细胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等。由于紫杉醇水溶性极差（溶解度只有0.25μg/ml），故制剂中使用了聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1:1的混合液作为助溶剂，紫杉醇质量浓度为6mg/ml，使用前可用生理盐水或5% 葡萄糖注射液稀释到最终给药体积。使用的这种助溶剂可以导致多种不良反应，比较明确的包括过敏反应和神经毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循环中形成的小微粒子能将紫杉醇分子包裹，从而阻碍药物发挥作用。

3.2泰索帝（Taxotere）

赛诺菲-安万特公司生产的泰索帝（多西紫杉醇注射剂）于1996年批准上市，是半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物。它是将药物溶解于表面活性剂吐温-80中（40g/L）后分装，临床使用前以13%乙醇水溶液稀释至10g/L，而在给药时进一步以5%葡萄糖溶液稀释，使最终药物质量浓度达到0.3-0.9mg/L。由于吐温-80具有溶血性且黏性大，注射后仍可能会产生明显的过敏反应。

1.3 Abraxane

Abraxane注射用混悬液由美国阿博利斯科学公司生产并于2005年批准上市，由于没有加入聚氧乙烯蓖麻油和吐温-80，有效地避免了表面活性剂带来的过敏反应; Abraxane为紫杉醇白蛋白纳米粒，已被批准用于转移性乳腺癌。该药采用了具有靶向作用的纳米粒子白蛋白包覆技术，将生物相容性蛋白质与药物相结合，形成无定形纳米级含药微粒。纳米微粒在其中起“运输器”的作用，可作为载体在体内输送像紫杉醇一样具有疏水性的药物，并利用肿瘤对白蛋白的吸引力形成靶向。

展望

随着天然产物化学成分分离和鉴定技术的发展，通过扩大植物品种筛选范围，有可能发现新的植物有效成分，解决紫杉醇资源匮乏的问题，并有希望从中发现新的抗肿瘤药物，通过半合成及化学结构修饰与改造等方法可以实现改善紫杉醇水溶性，提高生物活性，提高抗肿瘤选择性，降低毒副作用。相信随着紫杉烷类化合物研究的深入和发展，会有更多高效低毒的新型紫杉烷类药物上市并进入临床应用。

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