红藻氨酸

化学物质

红藻氨酸（亦名海人藻酸）是从海人草中提取的一种兴奋神经毒性氨基酸类似物，科研者向大鼠杏仁核内注射红藻氨酸来研究海马的损害过程和癫痫的诱发机制。

概念

红藻氨酸又称“海人酸”，是指一种兴奋性神经毒性氨基酸。红藻氨酸的化学名称是2-羧甲基-3-异丙烯基脯氨酸（2-Carboxy-3-carboxymethyl-4-Isopropenylpyrrolidine）。微量红藻氨酸注入到脑内，能损毁局部神经元胞体而不伤害神经纤维，它是一种有高度选择性的破坏脑组织的神经毒剂，常用于制备学习记忆障碍的动物模型。

特点

红藻氨酸是一种具有强烈的兴奋作用和致痫作用的兴奋性毒素，是离子型谷氨酸受体的激动剂，其物理性状是无色针状结晶，可溶于水，难溶于乙醇。红藻氨酸通过血脑屏障或颅内局部注射进入脑内，直接与神经元突触后膜的非NMDA受体（离子型谷氨酸受体中的海人酸受体和AMDA受体）结合，产生兴奋性突触后电位，导致痫性发作，而海马、纹状体等存在特异性高亲和力的KA受体，尤其是海马CA3区的KA受体最多，也就最容易出现神经元过度兴奋和兴奋性氨基酸毒性作用。

由于海人酸对血脑屏障的通透性很差，系统给药时只有很少甚至不到1%的药物可到达脑内的受体，如此低的生物利用率导致出现明显的种属和个体差异，例如，Wistar大鼠较SD大鼠用量小且潜伏期短。皮下给药时老龄大鼠比年轻大鼠用量小，在同一剂量时老龄大鼠较年轻大鼠脑损伤严重。

在比较接近生理条件的情况下，红藻氨酸自身受体的作用主要是易化神经传递，但也有人报道为抑制性作用。最接近于生理作用的描述是，突触前KAR（红藻氨酸受体）存在于海马苔状纤维到CA3锥体细胞突触，在这里应用KAR拮抗剂，或应用缺少GIuR6、GIuR7、KAR亚单位的小鼠，均可以降低短时程的突触前可塑性。在这些突触上，神经末梢所释放的谷氨酸激活突触前KAR，在20 ms内易化苔状纤维的突触传递，受体可能位于活动带附近。红藻氨酸自身受体所起的作用是快速易化同神经突触，它参与增强短时程可塑性。通过易化突触传递，突触前KAR可以是苔状纤维形成联合性学习机制的一部分。

研究与运用

①目的：探讨红藻氨酸（kainic acid，KA）致癫痫大鼠海马组织中低氧反应基因血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial gowth factor，VEGF）、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，HIF-1α）不同时间点表达量的差异，并分析三者间的相关性。

方法：腹腔注射KA建立大鼠癫痫模型.采用TaqMan探针实时定量PCR（real-time quantitative PCR）技术，检测注射KA后不同时点大鼠海马组织中低氧反应基因VEGF、EPO和HIF-1α表达量的变化。

结果：与对照组相比，注射KA后不同时间点各基因的表达量：VEGF表达量在12h[（8.38± 1.27）×10-3 ng/μl，P<0.05）]、24 h[（8.30±5.08）×10-3ng/μl，P<0.05）]显著升高；EPO表达量在12 h[（8.42±0.90）×10-5 ng/μl，P<0.05）]，48h[（1.50±3.25）×10-2 ng/μl，P<0.01）]均明显升高；而HIF-1α在24 h[（2.11±0.21） ×10-2ng/μl，P<0.01）]、48 h[（1.50±0.33） ×10-2 ng/μl，P<0.05）]、72 h[（1.64±0.16）×102 ng/μl，P<0.01）]均有显著的升高。EPO与HIF-1α及VEGF显著相关（r=0.573，0.471，均P<0.05），HIF-1α与VEGF相关性更高（r=0.803，P<0.01）。

结论：VEGF、EPO和HIF-1α参与了癫痫的发生发展，并且三者在癫痫发作过程中存在一定的相关性。

②目的：研究合成红藻氨酸（synthetic kainic acid，SKA）对星形胶质细胞（astrocytes，AST）细胞骨架微丝表达及缝隙连接的影响。

方法：取1日龄Wistar乳鼠大脑，差速贴壁法去除成纤维细胞，并利用振荡分离法去除少突胶质细胞，获得高纯度的AST细胞。将SKA和其它干涉剂与AST细胞共培养24 h后，用激光扫描共聚焦显微镜观察SKA对骨架蛋白中纤丝状肌动蛋白（F-actin）形态学及表达量的影响，并观察缝隙连接通道阻滞剂1-庚醇（1-heptanol，1-Hep）对SKA作用的影响。

结果：和对照组相比，KCl组和KCl+SKA组的荧光强度均明显增强（P<0.01），后者更明显（P<0.01）；镜下这2组的F-actin细丝状物较对照组明显增多、增粗、密集，KCl+SKA组更甚。1-Hep可明显降低KCl和SKA所致的F-actin表达，镜下所有1-Hep组可见细胞内部分丝状断裂，有些呈横切状。

结论：SKA诱发癫痫的机制可能与其诱发AST细胞中F-actin的增多有关，细胞间缝隙连接可能参与了SKA诱发癫痫的过程。

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