维替泊芬

维替泊芬，其化学名为9-甲基（I）和13-甲基（II）反式-（±）-18-乙烯-4,4a-二氢-3,4-双（甲酯基）-4a,8,14,19-四甲基-23H,25H-苯卟啉-9,13-二丙酯。本品为深绿色疏松块状物。维替泊芬治疗适用于继发于年龄相关性黄斑变性，病理性近视或可疑眼组织胞浆菌病的，以典型性为主型中心凹下脉络膜新生血管形成的患者。对于隐匿性中心凹下脉络膜新生血管为主的患者，尚无充分证据支持维替泊芬治疗。

化合物简介

基本信息

中文名称：维替泊芬

中文别名：微替泊芬

英文名称：Verteporfin

英文别名： Verteporphin;trans-3,4-Dicarboxy-4,4a-dihydro-4a,8,14,19-tetramethyl-18-vinyl-23H,25H-benzo(b)porphine-9,13-dipropionic acid 3,4,9-trimethyl ester;Visudyne;VERTEPORFIN (200 MG);

CAS号：129497-78-5

分子式：C82H84N8O16

结构式：

分子量：1437.59000

精确质量：1436.60000

PSA：337.48000

LogP：10.24600

物化性质

外观与性状：暗绿色至黑色固体

用途

适用于继发于年龄相关的眼部新生血管形成的患者，以及病理性近视或眼组织胞浆菌病。

概况

维替泊芬为第二代卟啉类光敏剂，可被光(波长689nm)照射激活，可用于光动力学疗法治疗黄斑退化。药物可选择性地进入不正常的血管，通过非热能的激光照射，产生活性氧而闭塞不正常血管，从而终止血管的渗漏，保存视力。

维替泊芬被光照激活后，在有氧环境下形成细胞毒性产物。在这一过程中，卟啉将吸收的能量转移给氧，形成具有高度活性而维持时间短暂的单氧。单氧在其扩散范围内破坏各生物学结构。这个过程导致局部血管闭锁、细胞破坏，并且在特定环境下导致细胞死亡。在血浆中，维替泊芬主要由低密度脂蛋白(LDL)运载。使用维替泊芬进行光动力学治疗(PDT)具有选择性。一方面在于光照射部位的选择，另一方面在于包括脉络膜新生血管内皮细胞在内的快速增殖细胞中LDL受体表达增强，从而使快速增殖细胞能选择性地、快速地摄取并积聚维替泊芬。脉络膜新生血管对维替泊芬的摄取较视网膜色素上皮更为快速而具有选择性，而其他眼部结构中，药物含量很少。因此可选择性破坏脉络膜新生血管。用于湿性老年性黄斑变性、病理性近视眼、眼组织胞浆菌病等导致的黄斑中心凹下脉络膜新生血管等引起视力持续恶化或丧失的疾病。

药理作用

本品是一种光敏剂，用于光动力治疗，给药后，本品主要由脂蛋白运输进入血浆。在氧的存在下，本品被光激活后，生成高反应性的短暂存在的单态氧和活性的氧自由基。本品为用于治疗患有明显典型的下凹脉络膜新血管形成患者中与年龄有关的斑点变性的特殊光敏注射剂。老年黄斑病变(AMD)是一个持续性的眼病，可分干性和湿性两类型，而该病大多数都是从干性开始然后发展成湿性的。湿性黄斑病变的主要成因是不正常血管出现黄斑区(黄斑区位于视网膜的中心区，负责中心视力，例如阅读、驾驶等)，新生血管内渗出液体及血液，会在视网膜中心部分造成永久性疤痕，患者中心视力会迅速退化，甚至短期内失明。该病还没有一个被证实为有效的治疗方法，但现时新出的Visudyne光动力疗法可使其中80%病患者的病情得以控制。本品是一种选择性积聚于不正常新生血管内的物质，在静脉注射后配合非热能激光活化，它能破坏不正常血管而不会影响黄斑区内其他健康组织。在该疗法使用的是一种特别设计的激光，这种激光能产生激活药物所需的低强度的689纳米非热光线。

作用机理：

维替泊芬治疗分两步，需要注射维替泊芬和非致热红光源。

维替泊芬在血浆中主要被脂蛋白转运。在有氧环境下，维替泊芬一旦被光激活就会产生高度活性的、维持时间短暂的单氧和具有活性的氧自由基。被光激活的维替泊芬可以损伤局部新生血管内皮细胞，引起血管闭合。已知，受损的内皮细胞可以通过脂氧化酶（白三烯）和环氧化酶（类花生酸如血栓素）途径释放促凝因子和血管活性因子，引起血小板聚集纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬主要在新生血管包括脉络膜新生血管积聚，然而动物试验显示维替泊芬也出现于视网膜。因而在光动力学治疗的同时也会出现视网膜的损伤，包括视网膜色素上皮细胞和外核层。在人类，维替泊芬治疗引起脉络膜新生血管（CNV）暂时性闭合的疗效已经被荧光血管造影结果所证实。

毒理研究

致癌、致畸和对生殖功能的影响：目前尚无对维替泊芬致癌性的研究。

有报道，光动力治疗（PDT）可以引起DNA损伤，包括DNA链断裂，出现碱基敏感位点，DNA降解和DNA-蛋白交联，从而引起染色体畸变、姐妹染色单体互换（SCE）和突变。另外，应用其他光动力学治疗药物后，经过可见光照射的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和经过近紫外光照射的中国仓鼠肺成纤维细胞出现姐妹染色单体互换的几率增加，在小鼠L5178细胞突变和DNA-蛋白交联增加，在人恶性子宫颈癌细胞DNA链断裂增加，而在正常细胞无此现象。在最后几个体系中，未对维替泊芬进行评估。PDT治疗药物对DNA的损伤作用对人类的潜在危险尚不清楚。

在大鼠每天静脉给予维替泊芬10 mg/kg，（分别给予雄性和雌性大鼠，根据AUCinf值，人类6 mg/㎡暴露量的大约60和40倍剂量注射），未观察到对雄性或雌性大鼠生殖能力的影响。

药代动力学

静脉输注维替泊芬后，维替泊芬以二次指数形式清除，终末消除半衰期大约为5-6小时。剂量在6-20 mg/㎡之间时，暴露量和最大血药浓度均与注射剂量成比例。在一定的剂量范围内，药物的药代动力学参数不受性别影响。

维替泊芬经过肝和血浆酯酶代谢终产物苯卟啉衍生双酸。NADPH依赖的肝酶系统（包括细胞色素P450同工酶）不参与维替泊芬代谢。药物通过粪便排泄，只有不到0.01%的药物剂量可以在尿液中发现。

在一项轻度肝功能不全患者中（入选时有两项肝功能指标异常）进行的研究中，AUC和Cmax与对照组相比无明显差异，但是半衰期明显延长，大约增加20%。

适应症

维替泊芬治疗适用于继发于年龄相关性黄斑变性，病理性近视或可疑眼组织胞浆菌病的，以典型性为主型中心凹下脉络膜新生血管形成的患者。

对于隐匿性中心凹下脉络膜新生血管为主的患者，尚无充分证据支持维替泊芬治疗。

用法用量

维替泊芬治疗分为两个步骤，同时需要药物和激光。第一步静脉输注维替泊芬，第二步用非热性二极管激光活化维替泊芬。

每隔3个月医生需要检查患者，一旦荧光血管造影出现脉络膜新生血管渗漏就应该重复治疗。

病灶大小判定

病灶最大线性距离（GLD）通过荧光血管造影和彩色眼底像判定。各种典型和隐匿型CNV，出血和/或荧光遮挡，任何视网膜色素上皮浆液性脱离都应该进行判定。建议使用2.4-2.6倍的彩色眼底照相机。荧光血管造影片上病灶的GLD必须经过相机放大率矫正，获得病灶在视网膜上的GLD。

光斑大小判定

治疗光斑大小应该比病灶在视网膜上GLD大1000μm，留有500μm的边缘，保证完全覆盖病灶。临床研究应用的最大治疗光斑为6400μm。

治疗光斑的鼻侧缘必须距离视乳头颞侧至少200um，即使这样会在视神经200um范围内出现CNV光凝不足。

维替泊芬用法

每支维替泊用7ml无菌注射水配置成7.5ml浓度为2mg/ml的注射液，配置好的溶液必须遮光保存。并在4小时内使用。建议在注射前观察配置好的溶液是否出现沉淀或变色现象，配置好的溶液是一种深绿色的透明液体。

按6mg/㎡体表面积剂量配制维替泊芬，溶解于5%的葡萄糖溶注射液，配成30mL溶液。用合适的注射泵和过滤器，以每分钟3mL的速度在10分钟完全经静脉输注完毕。临床研究中应用的是1.2μm的过滤器。

注意防止出现注射局部药液外渗。一旦发生要注意注射局部避光（详见注意事项）。

激光治疗

自输注开始后15分钟，用波长689nm激光照射患者。

维替泊芬的光活化程度由所接受的激光总量决定。治疗脉络膜新生血管形成时，在病灶局部推荐使用激光剂量为50J/cm，激光强度600mW/cm。此剂量在83秒内照射完毕。

激光剂量，激光强度，检眼镜的放大率和焦距的设置等都是合理激光治疗，形成理想的激光斑的重要参数。具体的设置和操作见激光系统操作手册。

激光系统必须能产生波长在689±3nm，能量恒定的光。激光通过光纤维，裂隙灯和一定放大倍率的检眼镜镜头在视网膜形成单一的圆形光斑。

以下激光系统已被证实与维替泊芬相匹配，能产生波长在689±3nm，能量恒定的光。

·由Lumenis Inc， Santa Clara，CA生产的科医人Opal Photoactivator激光控制台和改良的科医人LaserLink adapter适配器。

·由Carl Zeiss Inc.，Thornwood，NY生产的VISULAS 690s激光和VISULINK PDT/U适配器。

双眼同时治疗

对照研究只允许每位患者治疗一只眼。如果患者双眼病灶都适合治疗，医生应权衡双眼同时治疗的利弊。如果患者以往有维替泊芬单眼治疗史，治疗的安全性已经得到证实，就可以采用一次注射维替泊芬治疗双眼。在开始后15分钟，首先治疗病情进展较快的眼。在第一眼光照后立即调整第二眼治疗的激光参数，采用同第一眼相同的激光剂量和强度，在输注开始后不晚于20分钟开始治疗。

如果患者首次出现双眼可以治疗的病灶，以往无维替泊芬治疗史，最好先治疗病情进展较快的眼。如果第一只眼治疗后1周，未出现明显的安全性问题，可以采用第一眼的治疗方案，再输注维替泊芬进行第二只眼治疗。大约三个月后检查双眼，如果双眼病灶都出现渗漏，需要重复治疗，可以重新输注维替泊芬进行治疗。

禁忌

维替泊芬治疗禁用于卟啉症患者及已知对本品制剂中任何成份过敏者。

不良反应：

维替泊芬治疗报道最多的不良事件为头疼，注射局部反应（包括药液外渗和皮疹）和视力障碍（视物模糊，视敏度下降，视野缺损）。大约10-30%的患者出现这些事件。以下不良事件按照身体各个系统排列，是维替泊芬治疗最多见的反应，出现率高于安慰剂组，出现于1-10%的患者：

眼部：睑缘炎、白内障、结膜炎/结膜充血、干眼、眼痒、伴或不伴视网膜下或玻璃体出血的严重视力丧失。

全身：衰弱，背痛（主要在药物输注时）、发热、流感样综合征、光敏反应。

心血管系统：房颤、高血压、外周血管异常、静脉曲张。

皮肤：湿疹。

消化系统：便秘、胃肠癌、恶心。

血液/淋巴系统：贫血、白细胞计数减少、白细胞计数增加。

肝脏：肝功能检验指标异常。

代谢/营养：蛋白尿、肌酐升高。

骨骼肌：关节痛、关节病、肌无力。

神经系统：感觉减退、睡眠障碍、眩晕。

呼吸系统：咳嗽、咽炎、肺炎。

特殊感觉：白内障、听力障碍、复视、流泪障碍。

泌尿系统：前列腺障碍。

已报告1-5%的患者在治疗后7天内出现严重视力下降，相当于视力下降4行或以上。某些患者视力能部分恢复。光敏反应通常出现在治疗后皮肤暴露于日光下，以皮肤灼伤为表现形式。维替泊芬治疗组背痛的发生率较高，主要出现在输注时。

以下不良事件在临床研究中发生率较低（<1%）或出现在临床应用过程中，来源于自发报道，报道来源的人群样本量不详，不能获得精确的发生率。这些不良事件的分类是基于一些因素，如其严重程度、报道频率，与维替泊芬治疗可能有关或是以上的总和：

眼部：视网膜脱离（非孔源性），视网膜或脉络膜血管无灌注。

非眼部事件：输注时出现胸痛或肌肉骨骼疼痛、过敏反应（可以很严重）、晕厥、严重过敏反应伴呼吸困难和潮红以及血管-迷走神经反应。

注意事项：

警告

维替泊芬治疗的患者在药物输注后48小时内仍有光敏性

在治疗48小时内，患者应避免皮肤或眼部直接暴露于阳光或强的室内光源。如果患者在治疗后48小时内需要行急症手术，大多数体内组织应该尽可能避免接受强光照射。

如果治疗后一周内视力严重下降4行或以上的患者不能重复治疗，至少要在视力完全恢复到术前水平以及治疗医生充分考虑重复治疗的利弊后再进行。

应用不匹配激光，不能提供维替泊芬光活化所需的条件，可能会由于维替泊芬不完全活化，引起治疗不完全，或维替泊芬过度活化引起治疗过量或周围正常组织损伤。

一般注意事项

输注维替泊芬时要避免药液外渗，注意事项包括、但不局限于以下几点：

如果出现药液外渗，必须立即停止输注并局部冷敷（见警告）。

对有中-重度肝功能损害或胆道阻塞患者要慎用维替泊芬治疗，因为目前尚无治疗这些患者的临床经验。

目前尚无在麻醉患者使用维替泊芬治疗的相关临床资料。对镇静或麻醉状态的豚鼠进行10倍以上剂量注射，维替泊芬可以引起严重的血流动力学障碍，包括死亡，可能是补体激活的结果。如果事先进行抗组胺治疗，就可以减轻或消除此现象，而在清醒非镇静状态的豚鼠未见类似表现。体外在人血液中，维替泊芬可以引起浓度依赖的补体活化反应。在浓度为10ug/mL时（大约为患者预期血药浓度的5倍），出现轻到中度补体活化现象。在浓度为100ug/mL时，出现明显的补体活化。在不足1%的维替泊芬治疗患者出现与补体活化相一致的症状（胸痛，晕厥，呼吸困难和潮红）。因此在维替泊芬输注过程，应密切监测患者。

患者须知

接受维替泊芬治疗的患者，在输注后会出现一过性的光过敏现象。患者应该佩戴袖带，提醒他们在治疗5天内避免阳光直射。在这个阶段，未防护的皮肤、眼或其他器官要避免阳光或强的室内光源直射。强光源包括但不局限于：日光浴，大功率卤素灯光，手术室和牙科诊所的强光。维替泊芬治疗5天内也要避免某些医学仪器发射的持续光，如脉搏氧饱和度仪。

如果患者在治疗后最初5天必须在白天去户外，必须穿保护性衣服，佩戴墨镜以保护全部皮肤和眼睛。紫外线防护剂不能有效防止光敏反应，因为皮肤残留药物可以通过可见光活化。

患者也不应完全处于黑暗状态，应该鼓励患者将皮肤暴露于周围的室内光线，这样可以通过光漂白过程使皮肤残留药物失活。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

大鼠胎儿在器官发生期给予维替泊芬≥10 mg/kg/天静脉注射（给予雌性大鼠，根据AUCinf值，大约为人6 mg/㎡暴露量的40倍剂量），显示无眼畸形/小眼畸形的发生率增加。大鼠胎儿给予维替泊芬25 mg/kg/天（给予雌性大鼠，根据AUCinf值，大约为人6 mg/㎡暴露量的125倍剂量），显示畸形肋、无眼畸形/小眼畸形的发生率增加

在妊娠期兔的器官发生期，给予维替泊芬10 mg/kg/天静脉注射，出现体重增加的减少和进食减少现象。对母体毒性的不出现副反应剂量水平(NOAEL)为3 mg/kg/天（大约是人按照体表面积6 mg/㎡暴露量的7倍）。在兔以10 mg/kg/天剂量注射未出现致畸现象。

目前尚无对妊娠妇女的充分、良好对照的研究。只有当用药可能的益处远高于给胎儿带来的风险时，才考虑在妊娠期进行本品治疗。

哺乳期妇女

目前尚不明确注射维替泊芬是否会进入母乳。由于许多药物会进入母乳，哺乳期妇女进行维替泊芬治疗必须谨慎。

老年用药

在维替泊芬疗效临床研究中，维替泊芬治疗患者大约90%年龄在65岁以上。随着年龄增加，疗效逐渐减弱。

药物相互作用：

目前尚无人体内维替泊芬药物相互作用的研究。

维替泊芬主要以原型通过肝脏快速排泄。药物代谢局限于肝和血浆酯酶。细胞色素P450并不参与维替泊芬的代谢。

根据维替泊芬的作用机理，许多药物联合使用会影响维替泊芬的疗效。比如：

钙通道阻断剂，多粘菌素B或放疗会增加血管内皮细胞摄取维替泊芬。其他光敏剂（如四环素，磺胺类药物，酚噻嗪，磺脲类降血糖药，噻嗪类利尿药和灰黄霉素）可以增加皮肤光敏反应性。可以消除活性氧类或清除自由基的复合物，如二甲基亚砜，β-胡萝卜素，乙醇，甲酸盐和甘露醇可能会降低维替泊芬的活性。减少凝血、血管收缩和血小板聚集的药物如血栓素A2抑制剂，也可以降低维替泊芬的疗效。

药物过量

治疗眼药物和/或激光过量可以引起正常视网膜血管无灌注，引起持续严重的视力下降。药物过量可以延长患者对强光过敏的时间。建议一旦发生过量，需根据患者过量的程度成比例的延长避光时间。

专家点评

在本品未被开发之前，激光光凝被认为是治疗此类疾病的唯一有效手段，但在临床应用中，激光光凝治疗只能适用于一部分中心凹旁和中心凹外CNV的患者，但是对于这类患者，就是不进行治疗，CNV对视力的影响也是有限的。此外，激光光凝本身会损害CNV上方视网膜，常导致治疗后出现迅速且不可逆的视力下降。经标准的激光光凝治疗的CNV病例中约有50%复发，复发的CNV可导致进一步的视力损伤。而新推出的Visudyne光动力疗法可使其余80%病患者得到合适的治疗。其中有1%～4%的患者视力下降，而其他大部分患者得以康复。在一项使用该药物治疗的临床试验中，第1年患者平均需要治疗3.4次，在接受治疗的243名典型湿性黄斑病变患者中，67%患者视力衰退得以控制，其中部分受试者视力更有所改善。

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