缬沙坦

缬沙坦是一款血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。在美国，缬沙坦是一款用于治疗高血压症、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的药物。瑞士汽巴-嘉基公司研发生产的代文缬沙坦于1995年和1996年分别获得美国和欧洲的相关专利权，并于1996年7月首次在德国上市，此后陆续在欧洲、美国、日本上市。汽巴-嘉基公司与山德士公司在1996年合并成立了诺华公司。缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。

化合物简介

基本信息

中文名称：缬沙坦

中文别名：盐酸氨溴索杂质D；N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸；代文；丙戊沙坦；脉欣

英文名称：valsartan

英文别名：Valsartane；Tareg；Valsartan API；Valsratan；N-Valeryl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-L-valine；Diovan

CAS号：137862-53-4

分子式：C24H29N5O3

结构式：

分子量：435.51900

精确质量：435.22700

PSA：112.07000

LogP：4.16170

物化性质

外观与性状：本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

密度：1.212g/cm3

熔点：116-117°C

沸点：684.9ºC at 760 mmHg

闪点：368ºC

折射率：1.586

储存条件：保存在避光阴凉处

蒸汽压：1.06E-19mmHg at 25°C

安全信息

海关编码：2933990090

WGK Germany：3

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S37/39

危险品标志：Xi

生产方法

2'-氰基联苯-4-醛(I)和L-缬氨酸甲酯进行还原胺化,得到的化合物(Ⅱ)再用戊酰氯进行酰化,层析后得到化合物(II)。然后和Bu3SnN3进行反应,引入四唑,再水解即得产物。

用途

降压类药。缬沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，能选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。

药典标准

来源（名称）、含量（效价）

本品为N-戊酰基-N-[[2'-（1H-四氮唑-5-基）[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸。按干燥品计算，含C24H29N5O3不得少于98.5%。

性状

本品为白色结晶或白色、类白色粉末；有吸湿性。

本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。

比旋度

取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录ⅥE），比旋度为-64.0°至-69.0°。

鉴别

（1）取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在250nm的波长处有最大吸收。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1227图）一致。

检查

酸度

取本品0.10g，加水25ml，充分振摇10分钟，滤过，取续滤液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为3.0～4.5。

对映异构体

取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释成每1ml中约含0.6μg的溶液，作为对照溶液；另取缬沙坦对照品和缬沙坦对映异构体对照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含缬沙坦60μg、缬沙坦对映异构体0.6μg的混合溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定，用α-酸性糖蛋白柱（AGP，100mm×4.0mm，5μm适用）；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠2.51g和磷酸二氢钾1.91g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值为7.0）－异丙醇（98：2）为流动相；检测波长为227nm;流速为每分钟0.8ml。取混合溶液20μl，注入液相色谱仪，缬沙坦峰与缬沙坦对映异构体峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与缬沙坦对映异构体保留时间一致的色谱峰，其面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

有关物质

取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水－冰醋酸（500：500：1）为流动相；检测波长为225nm。理论板数按缬沙坦峰计算不低于4000，缬沙坦峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间为0.7的杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%）。

残留溶剂

1三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、环己烷与乙酸乙酯

取本品适量，精密称定，用二甲基乙酰胺溶解并稀释制成每1ml中约含0.2g的溶液，作为供试品溶液；另取三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、环己烷、乙酸乙酯适量，精密称定，用二甲基乙酰胺定量稀释制成每1ml中约含三氯甲烷12μg、正己烷58μg、二氯甲烷0.12mg、甲苯0.17mg、二甲苯0.43mg、甲醇0.6mg、环己烷0.77mg、乙酸乙酯1.0mg的混合溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各5ml，分别置20ml顶空瓶中，密封。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP第二法）试验，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为40℃，维持2分钟，以每分钟4℃的速率升温至100℃，再以每分钟30℃的速率升温至200℃，维持2分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为40分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

干燥失重

取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过1.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

取本品约0.4g，精密称定，加乙醇25ml溶解，加麝香草酚蓝指示液5滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于21.78mg的C24H29N5O3。

类别

血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

缬沙坦胶囊

药物说明

药理作用

缬沙坦属于非肽类、口服有效的血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂。它对Ⅰ型受体（AT1）有高度选择性，可竞争性地拮抗而无任何激动作用。它还可抑制AT1受体所介导的肾上腺球细胞释放醛固醇，但对钾所致的释放，缬沙坦没有抑制作用，这也说明缬沙坦对AT1受体的选择性作用。经各种类型的高血压动物模型的体内试验均表明缬沙坦具有良好的降压作用，对心收缩功能及心率无明显影响。对血压正常的动物则不产生降压作用。口服后吸收迅速，生物利用度为23%。与血浆蛋白结合率为94%～97%。约有70%自粪排出，30%自肾排泄，均呈原形。t1/2β约为9小时。与食物同时服用并不影响其疗效。高血压病患者一次服用后2小时血压开始下降，4～6小时后达最大降压效应。降压作用可持续24小时。连续用药后2～4周血压下降达最大效应。可与氢氯噻嗪合用，降压作用可以增强。

药代动力学

为非前体药，不需要经过肝脏的生物转化而直接具有药理活性。口服吸收快，进食影响其吸收，生物利用度为25%，与血浆蛋白结合率为95%。药物起效快，作用强，口服后2h血药浓度达峰值，作用持续24h以上。半衰期为5～9h，以原形经胆道（70%）及肾脏（30%）排出。

适应症

抗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压。

禁忌症

对该药过敏者、妊娠期及哺乳期妇女禁用。

用法用量

由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。

不良反应

有头痛、头晕、咳嗽、腹泻、恶心、腹痛、乏力等。也可发生中性粒细胞减少症。偶有肝功能指标升高。

注意事项

1.（1）血管神经性水肿。（2）主动脉瓣或左房室瓣狭窄。（3）胆汁淤积或胆管阻塞。（4）哺乳期。（5）冠状动脉疾病。（6）老年。（7）肝功能障碍。（8）肥厚性心肌病。（9）低血钠或血容量减少，如大剂量使用利尿药。（10）单侧或双侧肾动脉狭窄。（11）需要全身麻醉的外科手术患者。

2.服药患者在驾驶和操纵机器时应注意。

3.给药剂量须遵循个体化原则，按疗效调整剂量。

4.严重缺钠和（或）血容量不足的患者，如服用大剂量利尿药的患者，用缬沙坦治疗偶可出现症状性低血压。因此在治疗前应先纠正患者的低血钠和低血容量状况。

5.如果出现喉喘鸣或面部、舌或声门的血管性水肿，则应停药。

6.缬沙坦无过量的经验，药物过量可能出现的症状主要是明显低血压，可采取催吐治疗，必要时可静脉滴注生理盐水。血液透析不能清除。

药物的相互作用

西咪替丁、华法林、地高辛、阿替洛尔、氨氯地平、格列本脲。与保钾利尿剂、补钾药或使用含钾药物合用可使血钾升高。可与氢氯噻嗪合用以加强降压。

制剂

胶囊：80mg

专家点评

AngⅡ受体阻滞剂用于临床时间不久。据临床研究证实其能有效地降压和控制血压，并能防止高血压合并肾脏病或糖尿病性肾性肾病进展。不能耐受ACEⅠ的收缩性心衰患者可换用缬沙坦，应用β受体阻滞剂禁忌的收缩性心衰患者，可考虑缬沙坦与ACEⅠ合用，缬沙坦疗效显著，可作为首选药。

胶囊制剂

功能主治：本品用于治疗轻、中度原发性高血压。

用法用量：

推荐剂量：本品80mg，每天一次。剂量与种族、年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用(见吸收)。建议每天同一时间用药(如早晨)。

用药2周内达确切降压效果，4周后达最大疗效。降压效果不满意时，每日剂量可增加至160mg，或加用利尿剂。

肾功能不全(严重肾衰见注意事项)及非胆管源性、无淤胆的肝功能不全患者无需调整剂量。

缬沙坦可以与其他抗高血压药物联合应用。

剂型：胶囊剂

不良反应：

在一项2316名高血压患者中进行的安慰剂与代文对照试验，代文组的总不良事件(AE)发生率同安慰剂组的相似。

在一项使用320mg缬沙坦治疗的642名高血压患者中进行的为期6个月的开放扩展试验，不良事件的总发生率同安慰剂对照试验中观察到的相似。

下表显示了10个安慰剂对照试验报告的不良事件发生情况，患者服用缬沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人，660人分别服用80mg、160mg，不良事件的发生率与用药剂量及用药时间无关，因此，将各种剂量下发生的不良事件合并统计。不良事件的发生率与性别、年龄、种族无关。使用本品治疗组中所有发生率≥1%的不良反应均列于下表中(无论是否与所研究的药物有关)。本表也包括了上市后在高血压患者中报告的药物不良反应。

发生率定义如下：非常罕见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；不常见(≥1/1000，<1/100)；罕见(≥1/10000，<1/1000)；非常罕见(<1/10000)。

禁忌：对缬沙坦或者本品中其他任何赋形剂过敏者。

注意事项：

1. 低钠和/或血容量不足

极少数情况下，严重缺钠和/或血容量不足患者(如：大剂量应用利尿剂)，应用本品治疗开始时，可能出现症状性低血压。应该在用药之前，纠正低钠和/或血容量不足，例如将利尿剂减量。如果发生低血压，应该让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。血压稳定后可以继续本品治疗。

2. 肾动脉狭窄

12例因单侧肾动脉狭窄导致的继发性肾血管性高血压患者短期服用本品，没有引起肾血流动力学、肌酐、尿素氮(BUN)明显变化。由于其他作用于肾素-血管紧张素-醛固醇系统(RAAS)的药物可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的BUN和肌酐升高，建议作为安全手段监测BUN和肌酐。

3. 肾功能不全

肾功能不全患者需要调整剂量，但由于没有严重病例的资料(肌酐清除率<10ml/min)，因此使用时需要注意。

4. 肝功能不全

肝功能不全患者不需要调整剂量。

缬沙坦主要以原型从胆汁排泄，胆道梗阻患者排泄减少(见药代动力学)，对这类患者使用缬沙坦应特别小心。

5. 对驾驶和操作机器的影响

与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶、操作机器时应小心。

成份：本品主要成分缬沙坦。

性状：本品内容物为白色或类白色颗粒和粉末。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1. 妊娠

鉴于血管紧张素Ⅱ拮抗剂的作用机制，不能排除对胎儿的危害。已经有报告表明：在妊娠第2个和第3个3个月时，子宫内给予血管紧张素转化酶抑制剂(作用于RAAS的一种特定类别的药物)会给发育中的胎儿带来损伤，或者导致胎儿死亡。此外，在回顾性资料中有在妊娠第1个3个月时使用血管紧张素转化酶抑制剂存在先天缺陷的潜在性风险。已有孕妇无意中服用缬沙坦时，发生自然流产、羊水过少和新生儿肾功能不全的报告。与其它直接作用于RAAS的药物相似，妊娠期妇女不应使用本品(见禁忌)。对于有怀孕可能的妇女，医生在处方作用于RAAS的药物时应告知其该类药物在妊娠期的潜在风险。如果用药期间发现妊娠，应尽早停用缬沙坦。

2. 哺乳

尚不清楚缬沙坦是否在人乳中排泄。缬沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期。

儿童用药：本品用于儿童和青少年(18岁以下)的有效性和安全性尚无相关研究。

老年用药：尽管服用缬沙坦后，老年人的系统暴露浓度稍大于年轻人，但并无任何临床意义。

药物相互作用：临床没有发现明显的药物相互作用。已对以下药物进行了研究：西米替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。

由于缬沙坦几乎不经过代谢，临床没有发现诱导或抑制细胞色素P450系统的药物发生相互影响。

虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合，但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法令)发生相互作用。

与保钾利尿剂(如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利)联合应用时，补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，联合用药时需要注意。

贮藏：遮光，密封，在30℃以下保存。

药品有效期：24个月

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