美西律
美西律
美西律（慢心律、脉律定），美西律为Ⅰb类抗心律失常药物。主要用于室性期前收缩及室性心动过速、心室纤颤及急性心肌梗死或洋地黄所致心律失常，可长期口服。本药主要损害中枢神经系统及心脏等。美西律对室性心律失常的疗效虽不太高，但具有负性肌力作用轻微，促心律失常作用发生率低等优点。室性心律失常患者若伴有左室功能不全，轻度传导系统病变应首选美西律。对静脉注射利多卡因有效者更为适宜。此外，美西律与奎尼丁、普罗帕酮或胺碘酮合用，可增强疗效。
化合物简介
基本信息
中文名称：美西律
中文别名：慢心律;脉律定;慢心利;脉克定;曼西律
英文名称：mexiletine
英文别名：Mexilitene; Ritalmex; Olzoron; ko1173; Cirumimeru;
CAS号：31828-71-4
分子式：C11H17NO
分子量：179.25900
精确质量：179.13100
PSA：35.25000
LogP：2.72970
物化性质
密度：0.979 g/cm2
熔点：203-205ºC
沸点：271.5ºC at 760 mmHg
闪点：112.2ºC
储存条件：2-8ºC
安全信息
包装等级：III
危险类别：6.1(b)
海关编码：2922299090
危险品运输编码：UN 3249
危险类别码：R20/21/22
安全说明：S36
危险品标志：Xn
药典标准
鉴别
注射剂
(1) 取本品1ml ，加碘试液2 滴，即产生棕红色沉淀。
(2) 取本品1ml ，加0.01mol/L四苯硼钠滴溶液2滴，即产生白色浑浊。
(3) 取本品，加水制成每1ml 中含0.4mg 的溶液，照盐酸美西律项下的鉴别(2) 项测定，得相同结果。
(4) 本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
片剂
（1）取本品的细粉适量（约相当于盐酸美西律0.5g），加水10ml，搅拌，使盐酸美西律溶解，滤过；滤液照盐酸美西律项下的鉴别（1）、（4）项试验，显相同的反应。
（2）取本品的细粉适量，加水使盐酸美西律溶解并制成每1ml中含0.4mg的溶液，滤过，滤液照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在261nm的波长处有最大吸收。
检查
pH值
应为4.5 ～6.5 。
二甲基酚
取有关物质项下制备的溶液，作为供试品溶液，照盐酸美西律项下 的方法，自“另取2,6-二甲基酚对照品”起，依法检查，应符合规定。
有关物质
取本品适量（相当于盐酸美西律0.1g），加16ml甲醇，混匀，蒸干，加甲醇制成每1ml 中含50mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇稀释成每1ml 中含0.25mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述两种溶液 各10μl ，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿－甲醇－浓氨溶液(85:14:1) 为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮试液，在105 ℃干燥15分钟，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
其他
应符合注射剂项下有关的各项规定。
含量测定
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸美西律0.6g），置100ml量瓶中，加水约25ml，充分振摇，使盐酸美西律溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液25ml，置水浴上蒸干，于105℃干燥后，照盐酸美西律项下的方法，自“加冰醋酸20ml与醋酸汞试液5ml使溶解”起，依法测定。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于21.57mg的C11H17NO·HCl。
盐酸制剂测定
应用范围
1、本方法采用滴定法测定盐酸美西律的含量。
2、本方法适用于盐酸美西律。
方法原理
供试品加冰醋酸与醋酸汞试液后，加结晶紫指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，记录高氯酸滴定液的使用量，计算，即得。
试剂
1. 水（新沸放置至室温）
2.高氯酸滴定液（0.1mol/L）
3.结晶紫指示液
4. 醋酐
5. 冰醋酸
6. 醋酸汞试液
7. 基准邻苯二甲酸氢钾
试样制备
1.高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度，即可。
贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。
2. 结晶紫指示液
取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。
操作步骤
精密称取供试品0.16 g，加冰醋酸20mL与醋酸汞试液5mL后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正，记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于21.57mg的盐酸美西律（C11H17NO·HCl），即得。
注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
药物说明
药理毒性
属Ib类抗心律失常药，可以抑制心肌细胞钠内流，降低动作电位0相除极速度，缩短浦氏纤维的有效不应期。在心脏传导系统正常的病人中，美西律对心脏冲动的产生和传导作用不大，临床试验中未发现美西律引起II度或III度房室传导阻滞。美西律不延长心室除极和复极时程，因此可用于QT间期延长的室性心律失常。该药具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用。对心肌的抑制作用较小，美西律的有效血药浓度0.5～2ug/ml，中毒血药浓度与有效血药浓度相近，为2ug/ml以上。少数患者在有效血药浓度时即可出现严重不良反应。
适应症
主要用于慢性室性心律失常，如室性早博、室性心动过速。
药代动力学
药物代谢动力学(Pharmacokinetic)，西律口服后在胃肠道吸收良好。生物利用度为80%-90%，急性心肌梗死者吸收较低。口服后30分钟作用开始，约持续8小时，2～3小时达到血药峰浓度。口服200mg的血药峰值为0.3ug/ml，口服400mg时约为1.0ug/ml。2～3小时达到血药峰浓度。在体内分布广泛，表观分布容积为5-7L/kg，有或无心力衰竭者相似。血液红细胞内的浓度比血浆中高15%。正常人血浆清除半衰（t1/2）期为10～12小时。长期服药者为13小时，急性心肌梗死者为17小时。肝功能受损者半衰期（t1/2）也可延长。血浆蛋白结合率为50～60%。美西律在肝脏代谢成多种产物，药理活性很小。约10%经肾排出。尿PH值不影响药物清除，尿 PH值显著异常可以减慢药物清除速度：酸性尿加快其清除速度，碱性尿减慢其清除速度。
临床特点
1、有临床试验报道美西律与常用的抗心绞痛、抗高血压和抗纤溶药物合用未见相互影响。
2、美西律与奎尼丁、普萘洛尔或胺碘酮合用治疗效果更好。可用于单用一种药物无效的顽固室性心律失常。但不宜与Ib类药物合用。
3、如果苯妥英钠或其它肝酶诱导剂如利福平和苯巴比妥等与美西律合用，可以降低美西律的血药浓度。
4、有报道苯二氮类药物不影响美西律的血药浓度。
5、美西律和地高辛、利尿剂和普萘洛尔合用不影响心电图PR、QRS和QT间期。
6、在急性心肌梗死早期，吗啡使本品吸收延迟并减少，可能与胃排空延迟有关。
7、制酸药可减低口服本品时的血药浓度，但也可因尿PH值增高，血药浓度升高。
不良反应
约20%-30%患者口服发生不良反应。
1、胃肠反应：最常见。包括恶心、呕吐等，有肝功能异常的报道，包括GOT增高。
2、神经：为第二位常见不良反应。包括头晕、震颤（最先出现手细颤）、共济失调、眼球震颤、嗜睡、昏迷及惊厥、复视、视物模糊、精神失常、失眠。
3、心血管：窦性心动过缓及窦性停博一般较少发生。偶见胸痛，促心律失常作用如室性心动过速，低血压及心力衰竭加剧。治疗包括停药、用阿托品、升压药、起搏器等
4、过敏反应：皮疹。
5、极个别有白细胞及血小板减少。
禁忌症
心源性休克和有II或III度房室传导阻滞，病窦综合征者禁用。
注意事项
1、本品在危及生命的心律失常患者中有使心律失常恶化的可能。在程序刺激试验中，此种情况见于10%的患者，但不比其他抗心律失常药高。
2、美西律可用于已安装起博器的II度和III度房室传导阻滞病人，有临床试验表明在I度房室传导阻滞的病人中应用较安全，但要慎用。
3、美西律可引起严重心律失常，多发生于恶性心律失常患者。
4、在低血压和严重充血性心力衰竭病人中慎用。
5、肝功能异常者慎用。
6、室内传导阻滞或严重窦性心动过缓者慎用。
7、用药期间注意随访检查血压、心电图、血药浓度。
孕妇用药
在怀孕大鼠、小鼠和兔中应用人体最大口服量4倍的剂量未发现致畸和影响生育的作用，但在人体没有相关报道，因此仅用于对胎儿有益的治疗。美西律在母乳内的浓度与母体血液中相同，因此建议哺乳期妇女禁用该药。
儿童用药
美西律在儿童中应用的安全性和有效性尚不明确。
老年用药
老年人用药需监测肝功能。
药物过量
过量时心电图可产生P-R间期延长及QRS波增宽，门冬氨酸氨基转移酶增高，偶有抗核抗体阳性。有报道服4400mg美西律可导致死亡。药物应用过量的表现包括恶心、低血压、窦性心动过缓、感觉异常、癫痫发作、间歇性左束支传导阻滞和心跳骤停。
用法用量
(1)口服 1次50～200mg，1日400～600mg，或每6～8小时1次。以后可酌情减量维持。
(2)静注开始量100mg，加入5%葡萄糖液20ml中，缓慢静注(3～5分钟)。如无效，可在5～10分钟后再给50～100mg1次。然后以1.5～2mg/min的速度静滴，3～4小时后滴速减至0.75～1mg/min，并维持24～48小时。
药物相互作用
与其他的Ⅰ类抗心律失常药物合用时可有协同作用。服吗啡类止痛药使美西律吸收缓慢，抗酸药可使美西律生物利用度降低，西咪替丁能使其血药浓度升高，阿托品使美西律的吸收延迟，甲氧氯普胺（胃复安）使美西律吸收增加。
中毒
美西律（慢心律、脉舒律、脉律定）为抗心律失常药，主要用于室性期前收缩及室性心动过速、心室纤颤及急性心肌梗死或洋地黄所致心律失常，可长期口服。
口服每次50～200mg，3/d，静注与静点开始量100mg加入5%葡萄糖液20ml，缓慢静注（3～5min），如无效，可在5～10min后再给50～100mg，然后以1.5～2mg/min的滴速，3h后，继以0.5～1mg/min速度静滴维持。
口服吸收2～4h血药浓度达到高峰值，作用维持8h；半衰期为8～12h，中毒血药浓度为1.5～3.0μg/ml。有报道一成年男子口服4.4g后死亡。不良反应主要见于大剂量用药或输入速度过快时，过量或中毒多发于误服、误用情况下。本药主要损害中枢神经系统及心脏等。
临床表现
1.不良反应上腹部不适、头晕、眼花、腹泻、疲倦无力。个别可见剧咳、血小板减少、肝功异常、皮肤红斑、脓疱疹及皮肤脱屑等。
2.中毒表现
（1）心脏表现，窦性心动过缓或停搏，可见低血压或血压略升高、心动过缓、传导阻滞、心室纤颤、心脏停搏及相应的心电图改变。
（2）中枢神经系统表现，可见头晕、嗜睡、感觉异常、肌肉纤维颤动、运动失调、谵语、震颤、眼球震颤、复视、听力障碍、精神错乱、抽搐乃至癫痫样发作。
（3）消化系统表现可见恶心、呕吐及肝损害。
治疗
美西律中毒的治疗要点为：
1.立即停药，给予洗胃、导泻、静脉大量输液，加速药物从体内排出。
2.对症处理
（1）呼吸抑制者应立即吸氧，给予呼吸兴奋剂，必要时行气管插管、人工辅助呼吸。
（2）心律失常，给予相应的抗心律失常药物。
（3）抽搐及癫痫样发作，给予地西泮及抗癫痫药物对症治疗。
制剂
片剂：每片50mg；100mg；250mg。胶囊剂：每胶囊50mg；100mg；400mg。注射液：100mg(2ml)。
专家点评
美西律对室性心律失常的疗效虽不太高，但具有负性肌力作用轻微，促心律失常作用发生率低等优点。室性心律失常患者若伴有左室功能不全，轻度传导系统病变应首选美西律。对静脉注射利多卡因有效者更为适宜。此外，美西律与奎尼丁、普罗帕酮或胺碘酮合用，可增强疗效。
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