肝肠循环

肝肠循环(enterohepaticcirculation)指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G，极性高，很少能再从肠道吸收，而大部分从粪便排出。

一、概述

药物在体内的排泄主要是通过肾脏、胆汁和乳腺等渠道进行的。药物经肝转化，可以代谢物或以原形分泌进入胆汁，经胆总管排入十二指肠，其中一部分被小肠重吸收，由门静脉回流入肝，然后再经胆汁排入肠腔。如此往复，就形成肝肠循环。

肝肠循环的意义决定于药物在胆汁的排出率。胆汁排出量多时，肝肠循环能延长药物的作用时间，如果能阻断该药物的肝肠循环，则能加速该药物的排泄。

二、肝肠循环的过程

1.化学循环

此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G，极性高，很少能再从肠道吸收，而大部分从粪便排出。有些药物如氯霉素、酚酞等在肝内与葡萄糖醛酸结合后，水溶性增高，分泌入胆汁，排入肠道，在肠道细菌酶作用下水解释放出原型药物，又被肠道吸收进入肝脏。动物实验显示，抗菌药物抑制肠道细菌后，可降低某些药物的肝肠循环。肝肠循环的意义决定于药物在胆汁的排出率，药物在吸收，增加其排泄。胆汁排出量多时，肝肠循环能延长药物的作用时间，如果能阻断该药物的肝肠循环，则能加速该药物的排泄。如洋地黄毒苷中毒，服用考来烯胺可在肠中与之结合，阻断其重吸收。

2.生物循环

药物及其代谢产物经胆汁排泄往往是主动过程，有酸性、碱性及中性三个主动过程排泄通道。某些药物，尤其是胆汁排泄后的药物经胆汁排入十二指肠后部分药物可再经小肠上皮细胞被重新吸收，在药动学上表现为药时曲线出现双峰现象，而在药效学上表现为药物的作用明显延长。也有些结合性代谢物经胆汁排入肠道后，水解释放出原型药物，会再次吸收形成肝肠循环[2]。洋地黄毒苷26%经胆汁排入肠内形成肝肠循环，只是该药作用持久的原因之一。经乳汁排出的药物如吗啡、阿托品、麦角生物碱等可能引起乳儿中毒。

三、肝肠循环的发生机制

通过肝肠循环（enterohepaticcirculation，EHC)排泄的物质主要包括药物、内源性物质和毒物等，其中具有EHC现象的药物有阿托伐他汀类、秋水仙碱等，内源性物质有胆汁酸和胆色素等，毒性物质有T-2毒素等化合物。对于药物而言，在排泄时可重新被吸收，从而使药物的药时曲线出现双峰或多峰的现象，不仅提高了药物的生物利用度，还可使药物之间发生相互作用。但对于内源性物质和毒性物质来说，EHC过程的存在对人体是非常有害的[3]。

1.胆汁酸的EHC机制研究

胆汁酸的EHC对于机体脂质的消化至关重要。人体每天从外界摄取的脂质需要15～32g的胆汁酸来消化，但是肝脏每天只能合成0.4～0.6g的胆汁酸，所以机体需要通过EHC使排泄的胆汁酸再度被吸收利用，这就是胆汁酸的EHC。它的生理学过程主要是胆汁酸通过肝细胞的主动分泌，随胆汁进入胆囊，再由胆囊进入肠道发挥它的消化功能，然后在回肠末端通过主动吸收或被动运输的方式经门静脉回到肝脏，在肝细胞内进行加工转化，然后同新合成的胆汁酸一起又被分泌入小肠。胆汁酸的这种EHC过程每天会循环4～12次，大约有95%的胆汁酸被回吸利用。如果胆汁酸的EHC遭到破坏，不仅会影响体内脂类的消化吸收，也会使机体形成胆固醇结石。有学者发现，胆汁酸EHC的分子机制主要是转运体运输、结合蛋白的结合，例如顶端钠依赖性胆酸转运体在肠道的运输。胆汁酸在肠道的重吸收包括游离胆汁酸在小肠近端的被动扩散和结合胆汁酸在小肠远端的主动吸收，其中后一种方式是小肠胆汁酸重吸收的主要方式。回肠胆汁酸结合蛋白是回肠上皮细胞胞内胆酸结合蛋白，负责与胆汁酸分解后的胆盐结合，然后是钠依赖性胆酸转运体的运输作用。而在肝脏首先是钠盐牛磺胆酸共转运蛋白的吸收，再者是胆盐转运蛋白胆盐输出泵的分泌;如果转运体被抑制，那么胆汁酸的EHC过程就会终止，这些发现对高脂血症和动脉粥样硬化形成机制的研究均具有重要意义。近年来，有学者提出，胆汁酸的EHC对小肠消化间期移行性复合肌电活动(MMC)也有影响，尤其是对十二指肠起源的MMC影响更大。MMC是指在禁食的情况下小肠发生运动与静止有节律的一种肌电活动。研究认为，MMC出现主要受肠神经系统和胃肠激素的调控，在机体健康时，胃肠的这种MMC运动呈现出明显的规律性，而当胆汁酸的EHC被破坏后(如胆管梗阻时)，尤其是在早期十二指肠起源的MMC则完全消失。但也有研究认为，EHC对MMC并无特殊作用。

2.胆红素的EHC机制研究

机体内80%以上胆红素的来源是衰老红细胞血红蛋白的释放。健康成年人每天约6g的血红蛋白转化成胆红素通过肝脏排泄，在排泄过程中，胆红素与其他物质结合生成胆红素酯(如胆红素甘氨酸酯、胆红素牛磺酸酯等)，酯型胆红素又称为非结合胆红素，不溶于水，所以不能通过肾小球滤出随尿液排出体外。这种非结合胆红素在肝脏转化生成的葡萄糖醛酸胆红素称为结合胆红素，随胆汁排泄至肠道内，在肠道内细菌的作用下，在回肠末端被水解而分离又形成非结合胆红素，一部分又被肠道吸收，形成胆红素的EHC。另外一部分肠道内的非结合胆红素经细菌分解为胆素原。人体每天有40～280mg的胆素原从粪便排出，称为粪胆素原，在空气中氧化为粪胆素(粪便的主要颜色)，但还有一部分胆素原被肠黏膜重吸收回血液，经肾脏随尿液排出，称为尿胆素原，经空气氧化为尿胆素(尿液的主要颜色)，经门静脉入肝，进入肝脏的胆素原大部分又以原形排入胆管，构成胆素原的EHC。

3.药物的EHC研究

药物在体内的吸收和排泄同样具有EHC现象。经肝细胞排泄的药物分泌到胆汁中，并与葡萄糖醛酸结合形成的代谢产物进入肠道后被肠道内的菌群水解为原型药物，在回肠末端又被重吸收到门静脉进入全身循环，形成药物的血药浓度-时间曲线呈现出双峰或多峰现象。所以药物的EHC可减少药物的排泄，并增加利用程度，这种现象对于医师临床用药量的控制非常重要。在EHC过程中，药物从血液至肝脏，再从肝脏到肠道以及从肠道重吸收的过程均是由转运体介导来完成的，不同的过程有不同的转运体来完成，并发挥着各自的作用。在肝细胞对物质的摄取及排泄过程中，有机阴离子转运多肽B1、有机阴离子转运多肽B3和多药耐药相关蛋白2发挥着重要作用。有机阴离子转运多肽B1和有机阴离子转运多肽B3负责肝脏对物质的摄取作用，包括内源性物质胆汁酸盐、胆红素、三碘甲状腺素原氨酸、甲状腺素以及各种药物(如他汀类、降糖药、抗肿瘤药和免疫抑制药等)。多药耐药相关蛋白2主要介导肝细胞对物质(如与葡萄糖醛酸结合的胆红素及药物活性物质)的排泄。药物在肠道的吸收与排泄同样是由转运体介导完成的，例如，P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和多药耐药相关蛋白等作为排出型转运体，主要把吸收入血中的物质重新排泄到肠道中，从而减少药物的吸收。H/寡肽共转运体、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体和有机阳离子/肉毒碱转运体等作为摄取型转运体，主要起到肠道的重吸收作用。随着对基因多态性研究的深入，有学者发现，转运体主要受基因多态性的影响，个体基因型不同，所具有的转运体对物质的转运程度就不同，而每种药物在体内吸收及排泄量也是不同的。这对EHC的过程及个体化治疗方案的制订均具有重要意义。

4.毒物的EHC研究

作为对机体有害的毒性物质同样具有EHC过程，如重金属铅离子、有机卤族化合物等。由于毒性物质的EHC对机体是有害的，因此可阻断其EHC过程，降低其重吸收，以减少对机体的损害。肖平等通过研究活性炭制剂驱铅的过程，发现吸附剂能显著降低动物体内铅水平，借此可开发应用于铅中毒的临床治疗。有机卤族化合物进入机体后主要储存于脂肪组织，通过胆汁和非胆汁途径分泌到肠道，其中大部分因EHC而被重吸收入体内，由于有机卤族化合物对人体有致畸形、致癌变和致突变的作用，因此亦可通过阻断其EHC过程以减少其对机体的损害。

四、肝肠循环所致疾病的防治

1.高胆固醇血症和胆固醇结石的防治

胆固醇增高是动脉粥样硬化形成的重要因素，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要病理基础。研究表明，盐酸考来维仑和考来替兰可通过吸附胆汁酸阻断其EHC过程，从而破坏胆汁酸和胆固醇间的平衡关系，促使肝脏中的胆固醇向胆汁酸转变，加速肝内胆固醇的代谢，从而降低血中胆固醇的浓度。也有药物通过抑制肠道转运体来阻断胆汁酸的重吸收环节。有实验发现，采用胆固醇喂养豚鼠形成胆固醇结石时，胆酸池可明显减少，提示过多的胆固醇可限制回肠胆汁酸的重吸收，使胆酸池减少，胆汁胆固醇过饱和析出而形成胆结石。因此，高胆固醇血症也是胆石病发病机制的重要环节，抑制胆汁酸的EHC过程亦是治疗胆石症的重要方法。

2.黄疸的防治

胆红素的代谢与EHC有着密切的关系，尤其表现为新生儿黄疸。由于新生儿胆红素的EHC发育不成熟以及新生儿葡萄糖醛酸转移酶活性低下，容易导致高胆红素血症。因此，对于新生儿病理性黄疸，一方面要利用胆红素的EHC加强排泄，减少重吸收，另一方面要加强肝细胞的转运。文献报道，采用双歧杆菌制剂增加胆红素的排泄治疗新生儿高胆红素血症取得了满意的疗效。

3.肝脏疾病的防治

研究者发现，正常情况下肝脏能灭活来自肠道的各种毒素、细菌、真菌等。当肝脏发生疾病时，肠道微生态会显著变化，大量的毒素、细菌等进入血液无法被清除，导致肠道屏障功能受损，从而激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，加快肝细胞凋亡、坏死。在肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增加以及肠菌群过度生长的情况下，这些细菌及产物会大量通过门静脉系统进入肝脏，激活肝脏的非特异性免疫系统，产生大量的炎性细胞因子和趋化因子，引起或加重肝脏的炎症反应，甚至导致肝硬化、肝癌的发生。鉴于肠道菌群的EHC在肝脏疾病中的特殊作用，益生菌正成为治疗肝脏疾病的新途径。

五、我国对肝肠循环的研究

由于肝肠循环（EHC）属于微观的范畴，是西方医学近代以来才发现的一种生理及病理现象，所以祖国医学没有这方面的文献记载。但对于EHC的生物学功能，中医学家很早提出了自己的观点，即肝脾相关理论。目前大多数医家都认可中医的“脾”就是现代医学中的“肠”。而中医肝脾相关理论最早源自于《黄帝内经》，如《素问·宝命全形论篇》曰:“土得木而达”。生理上，肝和脾有着密切的联系:在饮食物的消化吸收方面表现在肝主疏泄和脾主运化的配合。《素问·灵兰秘典论篇》言:“脾胃者，仓廪之官，五味出焉”；“小肠者，受盛之官，化物出焉”，认为胃和小肠完成食物的摄入和吸收。《素问·经脉别论》云:“饮入于胃，游溢精气，……五经并行”，认为脾完成饮食物的具体运输和利用。《格致余论》曰:“主闭藏者肾也，司疏泄者肝也”，提出肝可助脾胃运化;在气血运行方面，表现在肝藏血与脾统血之间的密切配合。而在病理上，首先表现在木旺乘土，《素问·玉机真脏论》说:“五脏受气于其所生，传之于其所胜……”，另外还有土壅木郁;《素问·气厥论》云:“脾移热于肝，则为惊衄”等都是五行相克理论的具体体现。肝脾在生理与病理上的密切联系体现了现代医学中EHC中肝与肠之间的关系，在生理上，脾主运化水谷即食物的消化吸收，肝主疏泄，肝之余气泄于胆助食物消化;在病理上，表现为肝病传脾、脾病传肝，对应于临床上肝病时内毒素血症产生。现代中医也对肝、脾的实质作了一定的研究，肝主疏泄不仅与现代医学消化有关，还与内分泌功能有密切关系，脾主运化也与内分泌、免疫、神经系统有密切的关系。根据肝脾相关理论，有人认为，便秘、泄泻大多是由肝胆疏泄功能异常引起的。

依据中医肝脾相关理论，对于肝脏疾病的治疗可从脾论治。有学者认为，肝硬化早期为脾虚，实脾为主要治则;肝硬化晚期出现腹水则是虚实夹杂之证，应灵活运用攻逐水饮、补气健脾、滋养肝阴等方法治疗。另外，“下法”也是治疗肝病的有效策略，通过影响肠-肝轴，阻断重吸收对机体有毒的物质。下法可清除弥散在胃肠道的毒性物质，影响肠-肝轴，从而有效阻断EHC。对于黄疸的中医治疗，《金匮要略·黄疸篇》认为:“然黄家所得，从湿得之，……当下之。”

六、展望

虽然现代医学对肝肠循环（EHC）的发生机制进行了相当多的研究，并取得了一定的成就，但对由于EHC作用所致疾病的防治还有诸多不足。而中医学对EHC的临床及试验研究还处于比较浅显的阶段，临床上“下法”及“通因通用”的运用及肝脾相关理论在肝脏疾病EHC过程中重要作用的探讨还远未达到临床的应用要求。如果将肝脾相关理论较好地应用到EHC的研究中去，将有可能使人们对肝脏疾病的认识提高到一个新的层面。

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