肺表面活性物质

脂蛋白

肺表面活性物质指由肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的一种复杂的脂蛋白，其主要成分为二棕榈酰卵磷脂（DPPC）和表面活性物质结合蛋白（SP）,前者约占60%以上，后者约占10%。分布于肺泡液体分子层表面，具有降低肺泡表面张力的作用，能维持大小肺泡容量的相对稳定，阻止肺泡毛细血管中液体向肺泡内滤出。

介绍

肺表面活性物质（pulmonary　surfactant，PS）是由II型肺泡上皮细泡合成和分泌的一种磷脂蛋白混合物，主要由70%～80%的磷脂、10%的蛋白质和10%的中性磷脂组成。肺泡表面活性物质是对新生儿正常肺功能的维护起着重要的作用，其主要作用是降低肺泡液气平面的张力、防止呼气末肺塌陷，四种表面活性物质蛋白（pulmonary　surfactantprotein，PS）在肺表面活性物质功能和代谢上起着重要的作用。

生物学特性

PS是一种由90%脂类和10%蛋白类组成的复杂混合物，分布于肺泡表面，具有降低气液界面表面张力特性，预防呼气末肺泡塌陷，同时具有先天性免疫功能，有助于控制炎症和预防肺部感染。脂类包括80%～85%磷脂和8%～10%胆固醇，而75%磷脂为磷脂酰胆碱。PS磷脂包括饱和二棕榈酰磷脂酰胆碱（dipalmitoyl　phosphatidylcholine，DPPC）、磷脂酰乙醇胺（5%）、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂及溶血磷脂质，其中饱和二棕榈酰磷脂酰胆碱为最重要的PS磷脂。表面活性物质蛋白包括表面活性蛋白A（surfactant　protein　A，SP－A）、B（surfac－tant　protein　B，SP－B）、C（surfactant　protein　C，SP－C）和D（surfactant　protein　D，SP－D），在PS其中，SP－A含量最多，占50%～70%，SP－B最关键，占10%。SP－B和SP－C为小分子疏水性表面活性蛋白，主要参与表面张力的调节，SP－A和SP－D为大分子亲水性表面活性蛋白，主要参与肺宿主防御功能。

SP－A和SP－D均为亲水性SP蛋白。SP－A是一种分子量为26～35kD多聚体胶原糖蛋白，属于C型凝集素家族成员，以钙离子依赖性方式结合多种微生物表面上的糖配体。SP－A基因（SFTPA）位于染色体10q22－q23，包括两个功能基因SP－A1、SP－A2及一个伪基因，SP－A1和SP－A2基因含有4个外显子（exon），长约4．6kb，甲状腺转录因子－1调节SP－A转录。SP－A具有与SP－B一起促进管髓体的形成、提高PS对气液界面吸附速率、防止PS被血浆蛋白渗出液灭活、参与肺泡先天免疫防御、直接杀灭微生物和提高吞噬细胞摄取病原体的能力等功能。SP－A基因敲除小鼠对细菌和病毒感染的易感性增加，虽然缺乏管髓体，但几乎不影响PS功能和稳态。SP－D是一种43kD亲水性表面活性蛋白，也属于C型凝集素家族成员。成熟SP－D由12个单体构成。SP－D基因（SFTPD）位于染色体10q22．2－23．1，含有8个exon，长度>11kb。SP－D直接调节巨噬细胞和树突细胞的功能以及T淋巴细胞依赖性炎症；反复支气管肺部感染患儿的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar　lavage，BAL）缺乏SP－D，因此SP－D不仅被视为肺先天防御系统的主要分子和肺部抵御感染的第一道防线，还有利于控制肺部炎症。SP－D缺陷小鼠显示Ⅱ型肺泡上皮细胞摄取和再循环利用磷脂的功能缺陷，造成磷脂池容量增大，富含磷脂的大型泡沫状巨噬细胞增多，以及进展性肺气肿，也对病毒和细菌的易感性增加。

SP－B和SP－C都为疏水性SP蛋白。SP－B是一种分子量为18kD的二聚体蛋白，是PS最关键的蛋白组分。SP－B基因（SFTPB）位于染色体2p12－p11．2，长约10kb，包含10个内含子（intron）和11个exon。exon　6和7编码成熟SP－B，在内质网翻译成381个氨基酸残基前体蛋白，经切除信号肽和糖基化后生成42kd　SP－B前体蛋白（precursor　protein，proSP－B），被蛋白水解去N端和C端，最后生成8kd　79个氨基酸残基的成熟SP－B，在板层小体（lamellarbody，LB）形成18kd同源二聚体。SP－B具有促进表面活性磷脂在气液界面吸附、扩展并与磷脂首基交联、增加磷脂单分子层的横向稳定性以及是参与LB形成等功能，还与SP－A、磷脂和钙离子形成TM、促进Ⅱ型肺泡上皮细胞摄取磷脂小囊泡、结合磷脂双分子层、具有溶膜和成融性质，促成表面活性磷脂膜在LB组织和包装；也参与免疫调节、对气道宿主防御和稳定起重要作用。SP－B缺陷者板层小体形成异常，从而导致SP－C加工异常。SP－B基因敲除小鼠和SP－B基因突变新生儿生后死于呼吸窘迫，SP－B缺陷患儿的常规疗法无效，需要肺移植。SP－C是一种分子量为4kD小嵌膜蛋白质，能跨越磷脂双分子层。SP－C基因（SFTPC）位于染色体8p21，含有6个exon，exon　2编码成熟SP－C肽，翻译终止密码子TAG位于exon　5，exon　6不被翻译。21kd　SP－C前体蛋白（precursor　protein，proSP－C）经蛋白水解、最后在LB加工成35个氨基酸残基的成熟SP－C肽。SP－C被嵌入磷脂双分子层、对气液界面PS单分子层的形成和维护起着重要作用；也促进Ⅱ型肺泡上皮细胞摄取磷脂和分解代谢和参与激活肺泡巨噬细胞对感染的免疫应答。SP－C缺陷小鼠容易遭受细菌和病毒感染以及炎症反应。

代谢

Ⅱ型肺泡上皮细胞是合成PS的主要场所。PS在内质网合成，经高尔基体和多泡体转运至LB，在LB界膜与细胞质膜融合后，经过胞吐方式分泌至肺泡腔。LB由多层紧密包裹的同心排列的磷脂膜构成，一旦分泌，就展开形成晶格状结构的管髓体，再转变成磷脂膜沿肺泡表面铺展于气液界面，从而形成具有降低表面张力活性的磷脂单分子层，继之膜纯化、崩溃为囊泡样结构，最后，以胞吞方式被Ⅱ型肺泡上皮细胞摄取再循环利用，或被肺泡巨噬细胞摄取完成分解代谢。由此可见，肺泡腔PS主要有LB、管髓体、单分子层及大小不等的单层或多层囊泡等四种结构形式，按密度梯度离心PS分为有表面活性的大聚集体（large　aggregate，LA）和无表面活性的小聚集体（small　aggregate，SA）。LA主要包括LB、TM和多层囊泡，可分馏出>95%的SP－A、SP－B和SP－C，而SP－D<10%；SA主要为代谢终产物单层囊泡，可分馏出大部分SP－D，而SP－D与磷脂酰肌醇结合调节LA转变为SA。在肺泡扩张和挤压中表面活性物质从LA转变为SA。

许多机制刺激PS的分泌。Ⅱ型肺泡上皮细胞有β肾上腺素能受体，能与β受体激动剂结合从而刺激PS分泌增加；嘌呤类，如三磷酸腺苷是PS分泌的强刺激因子，可能对出生时PS的分泌起重要作用；肺的机械性伸展，如肺扩张或换气也被发现涉及刺激PS的分泌。激素对PS的分泌也起重要作用；左甲状腺素促进Ⅱ型肺泡上皮细胞分化，与糖皮质激素协同促进肺发育和二棕榈酰磷脂酰胆碱的合成，但在临床实践中，糖皮质激素单独用于诱导肺发育成熟，还没有研究糖皮质激素和左甲状腺素的协同效果优于单独使用糖皮质激素。

表面活性磷脂和蛋白的表达随着胎龄的增加而被发育性调节。妊娠晚期，富含糖原的幼稚Ⅱ型肺泡上皮细胞开始发育成熟，当糖原消失时，PS产量增加，LB形成，被分泌至肺泡腔。而且，妊娠晚期PS磷脂组成也发生变化，卵磷脂量增加，鞘磷脂量减少，结果卵磷脂/鞘磷脂比值增加，这与肺发育成熟度一致。早产、感染、肺损伤和遗传等因素影响PS合成和分解代谢。

异常与疾病

最近认为，由肺表面活性物质代谢功能紊乱或表面活性剂功能障碍引起的遗传性疾病是新生儿和儿科呼吸系统疾病的根本原因，尽管很稀少，但是这些疾病会增加死亡率和患病率，包括急性呼吸窘迫综合征和足月儿中的呼吸衰竭，大婴儿、儿童和成人的间质性肺疾病。肺表面活性物质质与量的任一改变，均会引起新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal　re－spiratory　distress　syndrome，NRDS）、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（acute　lung　injury/acute　re－spiratory　distress　syndrome，ALI/ARDS）、先天性肺泡蛋白沉积症（pulmonary　alveolar　proteinosis，PAP）、支气管肺发育不良（broncho－pulmonary　dys－plasia，BPD）、肺部感染等新生儿呼吸系统疾病。遗传因素引起PS代谢和功能障碍导致的新生儿呼吸系统疾病越来越受到重视。

遗传性SP－B疾病

遗传性SP－B缺陷所致疾病是一种常染色体隐性遗传病，目前已经发现40多种不同SP－B基因突变，2/3突变体等位基因为121ins2突变，此种突变国内也有文献报道，而余下1/3包括无义突变、错义突变、移码突变和剪接位点突变，以及插入或缺失。也有报道一个跨越exon7和exon　8的大缺失。最近国内文献也报道3例SP－B基因intron4插入遗传缺失，常引起足月新生儿RDS，呈进展性加重，于生后3～6月死亡，临床特征和X线表现与早产儿RDS一致，肺移植仍是当前唯一有效治疗选择。虽然这种疾病的发病机制是SP－B缺失使PS功能损害引起的，但是堆积于肺泡腔加工不完全的proSP－C也可能促成此病，因为加工不完全的proSP－C肽的表面活性降低。

遗传性SP－C疾病

遗传性SP－C缺乏所致疾病是一种常染色体隐性遗传病，这种突变取消正常供体的剪接位点，跳过exon　4（特指Δexon　4突变），造成前体蛋白C端缺失37个氨基酸。目前已经发现有40多种不同的SFTPC基因突变，主要为错义突变，还有移码突变和剪接位点突变，以及小的插入和缺失，也可引起足月新生儿RDS，危及生命在新生儿时期可能是致命的，一些病人需要肺移植，一些存活者伴有持续性呼吸功能不全而需要辅助氧疗，或症状改善无需氧疗。proSP－C免疫染色局限于Ⅱ型肺泡上皮细胞。ProSP－C两种不同免疫组化染色模式观察到胞浆弥漫性染色和免疫反应物堆积于核周室。

遗传性ABCA3疾病

遗传性ABCA3疾病属于常染色体隐性遗传病，已经发现ABCA3基因有150多种不同的突变，包括错义突变、无义突变、移码突变和剪接位点突变，以及插入和缺失，ABCA3基因突变婴儿死亡率是100%。因为ABCA3基因突变的临床表现、死亡率和病理组织学与遗传性SP－B缺陷患者相似，所以肺移植被提议作为严重早发型遗传性ABCA3疾病的一种治疗措施。研究发现引起致命性ABCA3疾病的突变与ABCA3转运缺陷相关，而引起非严重肺病的突变（如E292V突变）与磷脂转运缺陷相关。

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