肿瘤疫苗

肿瘤疫苗（tumor vaccine）是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。

简介

肿瘤疫苗（tumor vaccine）是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。2010年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Provenge/ sipuleucel-T用于治疗晚期前列腺癌，使其成为第一个自体主动免疫疗法药及第一个真正的治疗性癌症疫苗，为其他同类产品的研发铺平道路。

研发背景

癌症的传统治疗手段如：手术治疗、放射治疗和药物治疗等，均具有一定的局限性。由于靶向性较差，放射治疗和药物治疗易损伤正常细胞，产生不良反应。恶性肿瘤具有易侵袭和易复发的生物学特征，因此需要靶向性更好、毒性更小的治疗方案。随着肿瘤基因组学的发展，生物免疫疗法成为肿瘤治疗的第四种手段。有研究证明，肿瘤细胞具有肿瘤抗原，免疫系统能通过识别肿瘤抗原区别肿瘤细胞和正常细胞。肿瘤疫苗通过表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原（如：多肽、DNA和RNA等），在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下，激活或加强机体自身抗肿瘤免疫，进而杀伤和清除肿瘤细胞。目前，肿瘤疫苗已成为肿瘤治疗领域的研究热点。

药物分类

目前，已上市和正在开发中的肿瘤疫苗大致可分为4类，分别是：全细胞疫苗、肿瘤多肽疫苗、基因工程疫苗和抗体肿瘤疫苗。

1、全细胞疫苗

全细胞疫苗根据细胞来源又可分为肿瘤细胞疫苗和树突状细胞（DC）疫苗。在肿瘤特异性抗原尚未明确的情况下，肿瘤全细胞疫苗有其独特的优势。肿瘤全细胞疫苗包含了全系列的肿瘤相关抗原（TAA），富含CD8T细胞CD4辅助T细胞的抗原表位，能同时表达MHCⅠ和Ⅱ类限制抗原，引起全面有效的抗肿瘤应答、诱导形成长效记忆T细胞。

肿瘤全细胞疫苗的传统制备方法是采用物理、化学或生物方法（紫外线照射、加热和神经氨酸酶等）处理选取自体或同种异体肿瘤细胞，该疫苗保留了免疫原性但无致瘤性。随着现代生物技术的发展，目前已能实现目的基因片段在肿瘤细胞的导入，如：MHC-1分子、共刺激细胞因子（IL-2、IL-12和GM-CSF）等，免疫原性进一步提高。

DC作为功能最强的专职APC，是引发肿瘤抗原强免疫应答的关键。但肿瘤宿主体内肿瘤DC浸润较少且功能受损，因此将载有肿瘤抗原的宿主DC进行体外培育，制备DC肿瘤疫苗，是获得肿瘤宿主强免疫应答的有效策略。2010年4月，美国FDA批准了首个以DC为主要效应细胞的自体细胞免疫治疗药物sipuleucel-T (Provenge)，其适应症为无症状或轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。

2、多肽疫苗

采用肿瘤细胞表面洗脱的抗原多肽或肿瘤细胞内部异常表达的蛋白制备多肽疫苗，具有特异性强、安全性高的优点。进一步对氨基酸残基修饰、氨基酸序列改变或者制备热休克蛋白-肽复合物，不仅可有效提高多肽抗原的特异性，而且避免与宿主细胞相似导致自身免疫。随着大量肿瘤抗原和多肽表位的发现，以及相应免疫方案的提出和实施，多种肿瘤多肽疫苗逐渐进入临床研究。如韩国公司KAEL-Gem Vax开发的胰腺癌疫苗GV1001、葛兰素史克公司（GSK）开发的二价宫颈癌疫苗Cervarix等。此外，近5年出现了一些新一代肿瘤多肽疫苗，其中，长多肽疫苗不同于仅包含一种或几种抗原表位的经典多肽疫苗，多价长多肽疫苗包含几种人白细胞抗原（HLA）类型限制性分子，能同时引起CTL和T辅助细胞效应。

3、基因工程疫苗

利用基因工程技术将编码肿瘤特异性抗原的基因负载到重组病毒载体或质粒DNA上，直接注入人体。借助载体本身或者人体基因表达系统，能持续引起特异性的体液免疫和细胞免疫，这是基因工程疫苗较其他肿瘤疫苗无法比拟的优势，因而成为肿瘤生物治疗研究的热点。研究证明，将编码细胞因子、细菌蛋白的DNA与基因工程疫苗的质粒DNA融合，可以有效提高其免疫原性，引起强免疫应答。

4、抗体肿瘤疫苗

根据依赖抗体细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）理论设计的单克隆抗体肿瘤疫苗，是疫苗发展的一个新方向。单抗与相应的抗原能高度特异性结合，具有较好的分子靶向功能。目前，单克隆抗肿瘤药物有两类：一是抗肿瘤的单抗；二是抗肿瘤单抗耦联物，或称免疫偶联物。单克隆抗体药物与肿瘤抗原结合，共同刺激DC，激发CD8T细胞作用，这项技术在黑色素瘤和乳腺癌治疗上获得显著进展。FDA于2011年3月批准百时美施贵宝的YERVOY单药疗法，用于不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。此外，抗肿瘤单抗曲妥珠单抗（Herceptin）对于人HER-2阳性的转移性乳腺癌有较好的治疗作用。

应用前景

肿瘤疫苗的研究近年来取得了很大进展，临床应用效果也有所提高。肿瘤疫苗从早期的非特异性疫苗发展到今天的肿瘤抗原特异性疫苗，从上世纪90年代初以基因修饰肿瘤细胞为基础的疫苗发展到现在以树突状细胞为基础的肿瘤抗原特异性疫苗，都与分子生物学、免疫学及基因转移技术的发展密切相关。但以往对肿瘤疫苗的认识上，存在着期望值过高的现象。肿瘤疫苗对肿瘤的治疗仅仅是肿瘤主动特异免疫疗法中的一类，该疗法属于肿瘤生物治疗的范畴，现阶段我们还不能期望仅仅使用该疗法就能将晚期肿瘤治愈。如何将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学治疗、放射治疗有机地结合起来，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个重要的研究方向。

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