胡椒碱

广谱抗惊厥药

胡椒碱是一种广谱抗惊厥药，化学式为C17H19NO3。无色单斜棱形晶体，无气味，有尝后灼烧感。对石蕊试剂呈中性。易溶于氯仿、乙醇、乙醚，溶于苯和乙酸，几乎不溶于水和石油醚。可以在为胡椒科植物胡椒（Piper nigrum L. ）的干燥近成熟或成熟果实中提取倒。对小鼠实验性电惊厥有良好的对抗作用，对戊四氮、印防己毒素、士的宁，以及脑室内注射筒箭毒碱、谷氨酸等引起的惊厥发作和听源性发作，都有不同程度的对抗作用。对某些类型的癫痫病也有疗效。胡椒碱对蝇类的毒性比除虫菊高。

研究简史

历史上的胡椒原产于印度西南部的热带雨林中，唐代的时候传入中国，在我国的云南、广西、广东都有种植。胡椒入药的历史在《唐新修本草》中就有记载，胡椒“温中，去痰，除脏腑中风冷。”那个时候还没有癫痫的病名，而是将癫痫的症状归为痰症。可见，我国唐代的药物学家已经发现了胡椒治疗癫痫的效果。

现代医学中胡椒治疗癫痫的历史，来自一些真实的故事。

“抗美援朝”战争开始以后，以美国为首的西方国家对中国进行全面的战略封锁，橡胶作为一种战略物资，也列入了限制出口的范围。为了发展我国自己的橡胶工业，国家开始在气候环境适宜的云南西双版纳地区试种橡胶。

1968年2月，第一批朝气蓬勃的北京知青来到云南西双版纳，一个叫大勐龙的中缅边境小镇，开始了橡胶园的建设。

在边寨快乐的生活中，来自北京的知青们发现了一个奇怪的现象，当地的许多百姓家门口，都挂着一个扎满小孔的白萝卜。据当地的村民介绍，每当镇上有人得了“羊角风”，镇里就会推荐一位德高望重的老者，在白萝卜上扎49个小洞，每个洞里放一枚白胡椒，在屋檐下风干后，煮水饮用，就可以控制癫痫病的发作。

当这个具有传奇色彩的故事，越过千山万水传到首都后，引起了北京医科大学专家们的高度关注，科学家的敏感和对未知领域的探索天性，使他们迅速的组织起来，进行了详细的药理分析，发现具有抗惊厥作用的是白胡椒，而不是白萝卜。于是，通过当时的北京医科大学试验药厂，也就是北大药业，研制出胡椒碱类的新型国产植物类疗抗癫痫药——“伊来西胺片”（抗痫灵），并在北京的部分医院开始了临床观察。

结果表明，抗痫灵的有效率达到95.6%,综合显效率为83.3%。同时选择了一定比例的儿童进行了临床观察，成为国际首位以儿童为对象进行临床观察的抗癫痫药品，充分证明了该产品的低毒性和安全性。

随后，以北京人民医院周正新教授，北大医院王丽教授牵头的研究团队，针对”抗痫灵”的药理、病理、毒理，临床等情况，在国内外杂志上发表了20多篇学术论文。产品先后获得了国内第一届科技大会科技成果奖；并在美国国家卫生研究院精神病与中风研究所（NINDS）的系统研究，成为我国又一项获得国际认可的科技成果。

在临床使用上，先后有5万余例患者使用抗痫灵控制了癫痫发作，其中包括4位丹麦人、7位美国人、23位新加坡人和86位台湾人。

上世纪90年代，由于胡椒碱的原料供应困难、生产生本昂贵等原因，抗痫灵这个我国自主知识产权的第一个抗癫痫药品中途停产。这也成为已经过世的周正新教授的心中遗憾，也是早期众多研究人员萦绕在心中的一份牵挂。当下仍有许多服用过“治痫灵”的患者，通过电话或写信向我们求购。

2009年，周正新教授的夫人、也是人民医院的医学专家张津萼与其他五位曾经参与该产品研究的老教授，给北京市教委、国家卫生部写信，表达了他们对国产抗癫痫药品—-“抗痫灵”重新上市的期盼。

卫生部王国强副部长、北京市丁向阳副市长给予了大力支持，中国抗癫痫协会李世绰会长直接组织国内专家，进行了多次研讨，这一倾注研究人员几十年心血的抗癫痫科技成果，终于重新开始了生产。

“抗痫灵”已经更名为“伊来西胺”片。做为我国具有完全自主知识产权的中药植物类，胡椒碱抗癫痫新药，正以崭新的面貌重新走向前台。

我国有绵延数千年的中医药宝库，这是我们开发高效、低毒、安全抗癫痫药品所具备的巨大优势。更加全面的临床研究已经展开，同时申请国家专项资金投入到“胡椒碱抗癫痫”的系列研究中。我们期待这项研究能够成为与替代氯喹治疗疟疾的新药“青蒿素”媲美、成为我国在全球医药发展史上的又一个里程碑。

分子结构数据

1、摩尔折射率：82.14

2、摩尔体积（cm3/mol）：235.4

3、等张比容（90.2K）：629.2

4、表面张力（dyne/cm）：51.0

5、极化率（10-24cm3）：32.56

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：无

2.氢键供体数量：0

3.氢键受体数量：3

4.可旋转化学键数量：3

5.互变异构体数量：无

6.拓扑分子极性表面积：38.8

7.重原子数量：21

8.表面电荷：0

9.复杂度：412

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：0

13.确定化学键立构中心数量：2

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

应用领域

用于白兰地添加剂,使有辛辣味。也用作杀虫剂。此外,它还是中国治疗癫痫验方(白胡椒和萝卜)中主要抗惊厥成分。食品业中用作辛辣味原料,具杀菌作用。

安全信息

对水有稍微的危害。

避免与氧化物接触。

毒理资料

RTECS号：TN2321500

急性毒性：大鼠经口LD50：514 mg/kg

小鼠经口LD5O：330 mg/kg

药动研究

饮食中某些成分可影响药物代谢和转运而改变药物在体内的分布, 胡椒碱抑制啮齿动物的药物代谢酶,增加人体内某些药物( 包括P- 糖蛋白底物苯妥英钠和利福平) 的血药浓度, 在Caco- 2 细胞上可抑制地高辛和环孢素A 的转运; 胡椒碱抑制药物转运蛋白P- 糖蛋白和药物代谢酶CYP3A4, 这两种蛋白主要在肠上皮细胞和肝细胞表达, 是许多药物首过消除的部位, 因此, 食物中的胡椒碱会影响P- 糖蛋白和CYP3A4 底物的血药浓度, 特别是口服这些药物时应注意.

胡椒碱和尼美舒利联合使用可增加尼美舒利的生物利用度, 获得更好的治疗指数, 增强抗伤害性疼痛和抗炎作用, 并降低尼美舒利单用时发生副作用的频率。合用胡椒碱可明显增加β内酰胺类抗生素阿莫西林和头孢噻肟钠在大鼠体内的生物利用度, 这可能是因为胡椒碱作用于微粒体代谢酶或酶系统。摄入胡椒碱的啮齿类动物静脉注射苯妥英钠, 苯妥英钠的消除相被明显改变, 而服用含胡椒碱食物的志愿者, 体内苯妥英钠的消除也被延缓。

胡椒碱提高生物利用度的机制不明确, 推测可能与改变膜脂动力学和肠道中某些酶的构型, 增加吸收有关。胡椒碱可增加膜流动性, 改变酶动力学, 由于胡椒碱非极性部分与蛋白类脂部分和疏水部分的相互作用, 减少了膜脂作为酶蛋白的支撑, 因而改变了酶的构象。结构研究表明, 胡椒碱增加了肠上皮细胞内质网微绒毛的长度。作者认为, 胡椒碱可诱导改变膜动力学及膜渗透特性, 同时诱导与细胞支架功能相关的蛋白合成, 导致小肠吸收面积增加, 协助物质有效地透过上皮细胞屏障。

构效关系

胡椒碱具备药效基团的化学结构特征, 如具有氢键接受体、疏水中心和芳环中心等可与受体结合的特征性单元, 同时并不复杂的结构有利于对其进行结构修饰研究。因此, 胡椒碱不仅本身可以作为一种新药进行研发,其化学研究空间为进一步化学合成研究获得高活性低毒性先导化合物奠定了基础。

通过改变胡椒碱苯环取代基、苯环侧链、六氢吡啶环取代基等制备胡椒碱的衍生物, 考察胡椒碱抗肝微粒体酶活性的构效关系。通过在胡椒碱的苯环上、侧链取代基上以及基本骨架上的改造, 合成38 个新的同系物或衍生物, 考察它们作为药物代谢酶CYP450 抑制剂的活性。研究表明, 一般而言, 若改变了母体化合物的结构, 将丢失抑制CYP450 的活性; 侧链的饱和度明显影响其抑制活性; 而改变苯环和基本骨架并不能提供高选择性的CYP450 抑制剂; 该研究最终未能获得活性更强的新化合物。另一项对于胡椒碱结构修饰的报道是利用Diels- Alder 反应生成胡椒碱二聚体, 未进行生物活性的研究。

储存运输

密封于阴凉、干燥处保存。确保工作间有良好的通风设施。远离火源，储存的地方远离氧化剂。

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