胰岛素类似物

20 世纪90 年代，人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物(insulin analogue)。

发展历史

胰岛素是治疗糖尿病的重要手段, 自1921 年被发现并用于治疗糖尿病以来, 发挥了不可替代的作用, 由于胰岛素的发现使糖尿病的治疗翻开了崭新的一页,数以万计的糖尿病患者的生命得到挽救, 可以说胰岛素的发现是划时代的, 是糖尿病治疗的里程碑。但胰岛素并不是万能的, 也有其局限性和一些不如意的地方, 例如, 普通胰岛素需要在餐前30min 注射, 有些患者会出现体质量增加、胰岛素过敏、血糖波动大, 加大剂量容易出现低血糖, 减少剂量又会出现空腹血糖升高,常规胰岛素不能真正模拟人体生理性胰岛素的分泌等等。因此,针对上述情况, 科学家们又开发出了新型的胰岛素——— 胰岛素类似物, 它的出现为糖尿病的治疗提供了更多的新选择。

20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰有可能改变胰岛素的理化性质和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。1996年，美国礼来公司推出了世界首支胰岛素类似物—赖脯胰岛素（优泌乐）。2000年法国赛诺菲公司上市首支长效胰岛素类似物———甘精胰岛素（来得时）。时至今日不同公司生产的多种胰岛素类似物不断应运而生。

胰岛素类似物的种类

胰岛素类似物根据其作用时间长短可分为：速效胰岛素类似物、长效、预混胰岛素类似物以及超长效胰岛素类似物。

速效(超短效)胰岛素类似物

这类药物的特点是, 对降低餐后血糖效果很好, 基本保证了进餐后血糖的稳定。皮下注射后起效时间10min , 达峰时间40min, 作用持续时间3～ 5h。

长效(基础)胰岛素类似物

长效胰岛素类似物作用时间较慢, 起效时间推迟4 ～ 5h , 没有明显的峰值, 作用时间持续30h, 很适合胰岛素的基础治疗, 与速效胰岛素类似物合用会使血糖很好的控制。脂化的胰岛素在血液中与白蛋白结合, 减慢了胰岛素发挥作用的时间。

预混胰岛素类似物

预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物是指将速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素或门冬胰岛素)与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定比例混合而成的胰岛素制剂，包括低预混胰岛素类似物和中预混胰岛素类似物。国内低预混胰岛素类似物主要为75/25剂型，如赖脯胰岛素25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素)和70/30剂型，如门冬胰岛素30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素)。中预混胰岛素类似物主要为50/50剂型，如赖脯胰岛素50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素)和门冬胰岛素50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素)。

胰岛素类似物的使用

胰岛素类似物的安全性

1低血糖反应　注射胰岛素治疗无法模拟正常人自身胰岛素分泌对血糖调节的精确性和灵活程度, 难免出现血糖波动。如果能够接近机体的胰岛素分泌模式, 低血糖发生率就相对低一些。与普通胰岛素相比, 使用赖脯胰岛素和门冬胰岛素患者发生严重低血糖事件的危险性减少约20%。混悬剂型胰岛素(如NPH)吸收不稳定, 易发生血糖水平波动;而甘精胰岛素和地特胰岛素的吸收变异程度小,发生低血糖事件, 尤其是夜间低血糖的危险性低于NPH。

2过敏反应　胰岛素制剂会引起过敏反应。随着制剂水平的提高和重组人胰岛素的应用, 只有少数患者对人胰岛素制剂过敏。胰岛素类似物主要对胰岛素B链26 ～ 30位氨基酸进行结构修饰, 对该区域的修饰可保留胰岛素的低免疫原性。临床中对人胰岛素过敏者, 可试用胰岛素类似物。

3 注射部位反应　胰岛素类似物可引起注射部位反应。与NPH相比, 甘精胰岛素出现注射部位反应的发生率高, 与该制剂pH值较低、刺激性较强有关;但一般反应较轻, 患者可以耐受。其他胰岛素类似物并不增加注射部位反应的发生率。

4. 潜在的促有丝分裂作用与妊娠期用药安全性　胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF-1)结构相似, 两者氨基酸序列约有50%同源。IGF-1 受体活化可调节细胞的生长和分化, 生理条件下胰岛素并不具有促进有丝分裂的作用。胰岛素类似物改变了胰岛素分子的结构, 则可能改变其与胰岛素受体和IGF-1受体的亲和力, 是否具有潜在促有丝分裂作用引起人们关注。目前仅赖脯胰岛素的妊娠期用药安全性分级为B类, 其他胰岛素类似物均为C类。

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