自杀基因

用于治疗肿瘤和感染性疾病的基因

自杀基因（suicide gene），是指将某些病毒或细菌的基因导入靶细胞中，其表达的酶可催化无毒的药物前体转变为细胞毒物质，从而导致携带该基因的受体细胞被杀死，此类基因称为自杀基因。

名词介绍

应用自杀基因常用来治疗肿瘤和感染性疾病。例如将在肝癌细胞中可表达AF基因的调控区与水痘一带状疮疹病毒中的胸苷激酶（VZV-TK）基因进行重组，构建逆转录病毒载体导入体内，TK基因只在肝癌细胞中表达，产生的TK可催化6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷磷酸化产生araAMP，进一步磷酸化形成细胞毒物质araATP，杀死肝癌细胞。

自杀基因系统

目前在基因治疗中常用的自杀基因系统

一、常见的自杀基因系统有以下几种：

(一) tk-GCV系统

病毒、细菌、真核细胞中都存在胸苷激酶（HSV-tk）。甘昔洛韦(GCV)是临床上用于治疗单纯疱疹的药物。GCV在胸苷激酶的作用下生成三磷酸GCV，能阻断DNA合成产生细胞毒作用。

(二) CD-5-FC系统

胞嘧啶脱氨酶基因(CD)存在于许多细菌和真菌中，5-氟胞嘧啶(5-FC)在微生物体内被CD代谢成5-氟尿嘧啶，后者有明显的抗肿瘤活性。目前应用最广泛的是大肠杆菌的CD基因。

除上述两种自杀基因治疗系统外，还有许多自杀基因前体药物系统如gpt-6-TX系统、P450 2BI-CPA系统等。自杀基因的作用机理尚未完全阐明，但至少包括旁观效应和诱导机体免疫反应。目前，自杀基因在对肿瘤(脑瘤、肝癌、卵巢癌等)、心血管病、同种异体骨髓移植以及AIDs病等诸多方面均有所发展。

自杀基因的基因治疗有很多优点。由于它应用先转染后治疗的途径，使整个基因治疗变得相对容易控制。它还可以直接杀伤肿瘤细胞，具有可诱导免疫应答、可靶向作用等特点。但是，它也存在着许多不足之处。自杀基因诱导机体免疫反应的能力不够强大，体内应用对肿瘤细胞的转染效率比较低等，这些均制约着自杀基因的应用。

作用机理

目前研究较多的自杀基因主要有单纯疱疹病毒-胸腺嘧啶核苷激酶（HSV-tk）和大肠杆菌胞嘧啶脱氨基酶。HSK-tk首先由Mcoiten等于1986年报告，肿瘤细胞基因修饰后表达HSV-tk。1990年报告应用逆转录病毒载体转导HSK-tk基因治疗肿瘤，并对随后应用GCV敏感。

GCV是一种核苷酸类似物，它在tk作用下形成一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链的终止剂，干扰细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞阻抑或死亡。

Culver等1992年报道，尽管只有一部分肿瘤细胞转导HSK-tk，应用GCV后却引起戏剧性的肿瘤抑制或遇缩，不但转基因的肿瘤细胞被杀灭，而且周围大量未转染的细胞也被杀死。这种现象就称为旁观者效应。

由于哺乳动物细胞内不含有CD基因，转导CD基因的细胞可将无毒性的5-FC转化为对哺乳动物细胞有毒性的5-FU，从而导致细胞死亡。Huber等1991年报告，通过逆转录病毒载体转导CD基因，结合应用5-FC治疗肝细胞癌，在该系统中引发旁观者效应。Huber等报告4%的肿瘤细胞在转导CD基因后即可产生明显的抗肿瘤效应。

Caneo等报告自杀基因除引起大部分肿瘤细胞死亡消退外，残余肿瘤表现大量纤维化反应。平均癌细胞数量比对照组减少60%以上。有些肿瘤中癌细胞完全消失，并且在癌细胞坏死的肿瘤组织中发现有巨噬细胞和CD4+、CD8+淋巴细胞，表明局部有特异性主动免疫反应发生。

参考文献

1. 徐振宇, 鞠佃文. 细胞因子基因与自杀基因联合应用研究进展[J]. 国际肿瘤学杂志, 1998(4):195-197.

2.郭善禹. 自杀基因治疗肿瘤研究现状与展望[J]. 国际肿瘤学杂志, 1998(4):193-195.

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