致癌因素

使恶性肿瘤发病率显著增加的物质或因素

致癌因素是指能使人群或实验动物群体中恶性肿瘤发病率显著增加的物质或因素。可分为物理性、化学性和生物性三类。物理性致癌因素主要是放射性，约占人类肿瘤病因的5-10%。生物性致癌因素主要是致瘤性病毒，如热带性恶性淋巴瘤（Burkitt 氏瘤）及鼻咽癌，可能与E-B病毒有关。生物性致癌约占肿瘤病因的5%左右，由于遗传因素引起的肿瘤不超过5%。其余约80%的肿瘤是由于化学致癌物引起的。确定致癌因素，需要经过动物致癌实验和人群流行病学调查。

化学物质

对动物有肯定或可疑致癌作用的化学物质很多，其中有些可能和人类癌瘤有关。多数化学物质需在体内（主要是在肝脏）代谢活化后才致癌，称为间接致癌物。少数化学物质不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接致癌物。化学致癌物多数是致突变剂（mutagen），具有亲电子基团，能与大分子（如DNA）的亲核基团共价结合，导致其结构改变（如DNA突变）。化学致癌物起启动（initiation）作用，引起癌症发生过程中的始发变化。

（一）间接化学致癌物

1、多环芳烃存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘、1,2,5,6-双苯并蒽等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成份，可由有机物的燃烧产生，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和大气污染有密切关系。此外，烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。

2、致癌的芳香胺类如乙萘胺、联苯胺等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如过去食品工业中使用的奶油黄（二甲基氨基偶氮苯）和猩红，可引起实验性大白鼠肝细胞癌。

3、亚硝胺类物质可在许多实验动物诱发各器官的肿瘤，可能引起人胃肠道癌等。肉类食品的保存剂与着色剂可含有亚硝酸盐。亚硝酸盐也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内，亚硝酸盐与来自食物的二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的食道癌发病率很高，与食物中的亚硝胺含量高有关。

4、真菌毒素黄曲霉菌广泛存在于霉变食品中。霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1）致癌性最强。黄曲霉毒素B1是异环芳烃，在肝脏代谢为环氧化物，可使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性。这种毒素可诱发肝细胞癌。乙型肝炎病毒（HBV）感染导致肝细胞慢性损伤和再生，可能为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了条件。HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用可能是我国肝癌高发地区的主要致肝癌因素。

（二）直接化学致癌物（此类致癌物较少）

主要是烷化剂和酰化剂。有些烷化剂用于临床，如环磷酰胺既是抗癌药物又是很强的免疫抑制剂，用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗。由于它们可能诱发恶性肿瘤（如粒细胞性白血病），应谨慎使用。

物理致癌因素

阳光中的紫外线（UV）可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。UV可使DNA中相邻的两个嘧啶形成二聚体，造成DNA分子复制错误。在正常人，这种DNA损伤通过DNA切除修复(excision repair)机制进行修复。前面我们曾提到一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病的患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复，皮肤癌的发病率很高。

电离辐射（ionizing radiation, 包括X射线、γ射线以及粒子形式的辐射如β粒子等）可引起癌症。放射工作者如长期接触射线而又缺乏有效防护措施，皮肤癌和白血病的发生率较一般人高。辐射能使染色体发生断裂、易位和点突变，导致癌基因激活或者肿瘤抑制基因灭活。

病毒

可以导致动物肿瘤的病毒称为肿瘤病毒(tumor virus)。人类某些肿瘤可能与病毒有关。

（一）DNA肿瘤病毒 DNA肿瘤病毒感染细胞后，若病毒基因组整合到宿主DNA中，它们的一些基因产物可以导致细胞转化。有许多DNA病毒可引起动物肿瘤。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下几种。

1、人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有多种类型。其中，HPV-6和HPV-11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关；HPV16、18与宫颈原位癌和浸润癌等有关。HPV的E6和E7蛋白能与Rb和p53蛋白结合，抑制它们的功能。

2、Epstein-Barr病毒（EBV）EB病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。其主要感染人类口咽部上皮细胞和B细胞。EBV能使B细胞发生多克隆性增殖。在此基础上再发生其它突变，如N-ras突变，发展为单克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我国南方和东南亚多见，肿瘤中有EBV基因组。

3、乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV） HBV本身不含转化基因，病毒DNA的整合也无固定模式。但是，一些研究发现，HBV感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的200倍。这可能与慢性肝损伤使肝细胞不断再生以及HBV产生的HBx蛋白有关。

（二） RNA肿瘤病毒 RNA肿瘤病毒是逆转录病毒（retrovirus），可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。急性转化病毒含有病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等。病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化。慢性转化病毒本身不含癌基因，但是有很强的促进基因转录的启动子或增强子。逆转录后插入宿主细胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化。

主要发生于日本和加勒比海地区的“成人T细胞白血病/淋巴瘤”（ATL），与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1）有关。HTLV-1不含有已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合。它的转化活性与其tax基因有关。Tax基因产物可激活几种宿主基因的转录，如c-fos、c-sis、IL-2及其受体的基因及粒细胞-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。这些基因激活后能引起T细胞增生。

家族遗传性

许多常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、食管癌、白血病往往有家族聚集现象。因此家族直系中多人患有恶性肿瘤，自身患癌风险也会增加

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