艾司洛尔

艾司洛尔（Esmolol）化学名为4-（3-异丙氨基-2-羟基丙氧基）苯丙酸甲酯，分子式为C16H25NO4，分子量为295.37400，密度为1.026，熔点为48-50ºC，沸点为430.2ºC at 760 mmHg，闪点为214ºC，蒸汽压为3.62E-08mmHg at 25°C。

化合物简介

基本信息

中文名称：艾司洛尔

英文名称：Esmolol

英文别名：methyl 3-<4-<2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy>phenyl>propionate;5-Isothiazolecarboxylic acid,3-(2-methyl-4-thiazolyl)-,methyl ester;methyl3-<4-(2-methylthiazolyl)>isothiazole-5-carboxylate;methyl 4-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]-propoxy]benzenepropanoate;

CAS号：81147-92-4

分子式：C16H25NO4

分子量：295.37400

结构式：

精确质量：295.17800

PSA：67.79000

LogP：1.92080

分子结构数据

1、摩尔折射率：81.73

2、摩尔体积（cm/mol）：272.3

3、等张比容（90.2K）：683.2

4、表面张力（dyne/cm）：39.5

5、极化率（10-24cm3）：32.40

物化性质

密度：1.026

熔点：48-50ºC

沸点：430.2ºC at 760 mmHg

闪点：214ºC

蒸汽压：3.62E-08mmHg at 25°C

生产方法

1.对羟基苯甲醛和丙二酸溶于甲苯,在有机碱存在下,回流,缩合脱羧得对羟基苯丙烯酸。对羟基苯丙烯酸在二氧六环和水的混合溶剂中,在10%钯-碳催化下氢化,得到对羟基苯丙酸。对羟基苯丙酸和甲醇在硫酸催化下,回流酯化得对羟基苯丙酸甲酯,然后在碱性溶液中,溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)存在下,和环氧氯丙烷回流,得3[4(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯。最后在甲醇中,和异丙胺一起回流,得到艾司洛尔;在甲醇中滴加饱和氯化氢的乙醚溶液,可得白色固体的盐酸艾司洛尔。或者以对甲氧基苯甲醛为原料,在钠存在下和乙酸乙酯缩合生成3-对甲氧基苯基丙烯酸乙酯,氢化还原为3-对甲氧基苯基丙酸乙酯,水解生成3-对羟基苯基丙酸,经甲酯化,再和环氧氯丙烷反应,最后和异丙胺反应生成艾司洛尔。

2.以对甲氧基苯甲醛为原料,在钠存在下和乙酸乙酯缩合生成3-对甲氧基苯基丙烯酸乙酯,氢化还原为3-对甲氧基苯基丙酸乙酯,水解生成3-对羟基苯基丙酸,再甲酯化,接着和环氧氯丙烷反应,再和异丙胺反应生成艾司

用途

超短效β-肾上腺素能受体阻滞剂。在体内代谢中易被酯酶水解成几乎无β-阻滞活性的羧酸,起效快而持续时间短,疗效确切,副作用小。选择性地阻滞β1-受体,故对支气管影响很小,对伴有慢性阻塞性肺疾患的病人有利。是治疗室上性快速心律失常、急性心肌缺血、术后高血压等的理想药物。对接受冠状动脉手术的患者,预防性使用该品,能明显降低插管及手术刺激所致的高血压、心动过速及心律失常。

化合物相关药品

药品名称：

【通用名称】盐酸艾司洛尔注射液

【英文名称】 Esmolol Hydrochloride Injection

【汉语拼音】 Yan Suan Ai Si Luo Er Zhu She Ye

成份：

主要成份为盐酸艾司洛尔，化学名称：4-（3-异丙氨基-2-羟基丙氧基）苯丙酸甲酯盐酸盐。

分子式：C16H25NO4· HCl

分子量：331.84

本品辅料为：醋酸钠、冰醋酸与丙二醇

所属类别：

化药及生物制品 >> 循环系统药物 >> 抗心律失常药 >> 抗快速心律失常药

性状：

本品为无色或微带黄色的澄明液体。

适应症：

用于心房颤动、心房扑动时控制心室率；围手术期高血压；窦性心动过速。

规格：

（1）1ml：0.1g

（2）2ml：0.2g

用法用量：

1.控制心房颤动、心房扑动时心室率。成人先静脉注射负荷量：0.5mg/kg/min，约1分钟，随后静脉点滴维持量：自0.05mg/kg/min开始，4分钟后若疗效理想则继续维持，若疗效不佳可重复给予负荷量并将维持量以0.05mg/kg/min的幅度递增。维持量最大可加至0.3mg/kg/min，但0.2mg/kg/min以上的剂量未显示能带来明显的好处。

2.围手术期高血压或心动过速

（1）即刻控制剂量为：1mg/kg 30秒内静注，继续予0.15mg/kg/min静点，最大维持量为0.3mg/kg/min。

（2）逐渐控制剂量同室上性心动过速治疗。

（3）治疗高血压的用量通常较治疗心律失常用量大。

不良反应：

大多数不良反应为轻度、一过性。最重要的不良反应是低血压。有报道使用艾司洛尔单纯控制心室率发生死亡。

1.发生率>1%的不良反应：注射时低血压(63%)，停止用药后持续低血压(80%)，无症状性低血压(25%)，症状性低血压(出汗、眩晕)(12%)，出汗伴低血压(10%)，注射部位反应包括炎症和不耐受(8%)，恶心(7%)，眩晕(3%)，嗜睡(3%)。

2.发生率为1%的不良反应：外周缺血，神志不清，头痛，易激惹，乏力，呕吐。

3.发生率<1%的不良反应：偏瘫，无力，抑郁，思维异常，焦虑，食欲缺乏，轻度头痛，癫痫发作，气管痉挛，打鼾，呼吸困难，鼻充血，干罗音，湿罗音，消化不良，便秘，口干，腹部不适，味觉倒错，注射部位水肿、红斑、皮肤褪色、烧灼感，血栓性静脉炎和外渗性皮肤坏死，尿潴留，语言障碍，视觉异常，肩胛中部疼痛，寒战，发热。

禁忌：

1.支气管哮喘或有支气管哮喘病史。

2.严重慢性阻塞性肺病。

3.窦性心动过缓。

4.二至三度房室传导阻滞。

5.难治性心功能不全。

6.心源性休克。

7.对本品过敏者

注意事项：

1.高浓度给药（>10mg/ml）会造成严重的静脉反应，包括血栓性静脉炎，20mg/ml的浓度在血管外可造成严重的局部反应，甚至坏死，故应尽量经大静脉给药。

2.本品酸性代谢产物经肾消除，半衰期（t1/2β）约3.7小时，肾病患者则约为正常的10倍，故肾衰患者使用本品需注意监测。

3.糖尿病患者应用时应小心，因本品可掩盖低血糖反应。

4.支气管哮喘患者应慎用。

5.用药期间需监测血压、心率、心功能变化。

6.运动员慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药：

曾做过本品对大白鼠的致畸研究，给予3mg/kg/min的剂量静脉点滴，每天持续30分钟，未发现对孕鼠、胎鼠的毒性及致畸作用。但10mg/kg/min的剂量对孕鼠产生毒性，并致死。对兔子的致畸研究发现，给予1mg/kg/min的剂量静脉点滴，每天持续30分钟，未发现对孕兔、胎兔的毒性及致畸作用。但2.5mg/kg/min的剂量对孕兔产生毒性，并致胎兔死亡率增加。尚无合适的人类的有关此问题的研究。尚不知本品是否经乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。

儿童用药：

本品在小儿应用未经充分研究。

老年用药：

本品在老年人应用未经充分研究。但老年人对降压、降心率作用敏感，肾功能较差，应用本品时需慎重。

药物相互作用：

1.与交感神经节阻断剂合用，会有协同作用，应防止发生低血压、心动过缓、晕厥。

2.与华法令合用，本品的血药浓度似会升高，但临床意义不大。

3.与地高辛合用时，地高辛血药浓度可升高10%-20%。

4.与吗啡合用时，本品的稳态血药浓度会升高46%。

5.与琥珀胆碱合用可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用5-8分钟。

6.本品会降低肾上腺素的药效。

7.本品与异搏定合用于心功能不良患者会导致心脏停搏。

药物过量：

一次用量达12-50mg/kg即可致命。药物过量时会出现心脏停搏、心动过缓、低血压、电机械分离、意识丧失。本品半衰期短，故首先应立即停药，观察临床效果。心动过缓可给予阿托品静推；哮喘可予β2受体激动剂或茶碱类治疗；心功能不全患者可予利尿剂及洋地黄类治疗；休克者可予多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、氨力农等治疗。

药理毒理：

1.药理作用

盐酸艾司洛尔注射液是一快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂。其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体，大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用。在治疗剂量无内在拟交感作用或膜稳定作用。它可降低正常人运动及静息时的心率，对抗异丙肾上腺素引起的心率增快。其降血压作用与β肾上腺素受体阻滞程度呈相关性。静脉注射停止后10-20分钟β肾上腺素受体阻滞作用即基本消失。

电生理研究提示盐酸艾司洛尔注射液具有典型的β-肾上腺素受体阻滞剂作用：降低心率，降低窦房结自律性，延长窦房结恢复时间，延长窦性心律及房性心律时的AH间期，延长前向的文式传导周期。

放射性核素心血池造影提示：在0.2mg/kg/min的剂量下，本品可降低静息态心率、收缩压、心率血压乘积、左右心室射血分数和心脏指数，其效果与静脉注射4mg普萘洛尔(心得安)相似。运动状态下，盐酸艾司洛尔注射液与心得安相似，均可减慢心率，降低心率血压乘积和心脏指数，但对收缩压的降低作用更明显。心血管造影提示：在0.3mg/kg/min的剂量下，本品除引起上述作用，还可引起左室舒张末压和肺动脉楔压的轻度升高，停药30分钟后血液动力学参数即完全恢复。

2.致癌、致突变和生殖毒性

由于盐酸艾司洛尔注射液的超短期使用方法，尚无其致癌、致突变和影响生殖的研究结果。

药代动力学：

本品在体内代谢迅速，主要受红细胞胞浆中的酯酶作用，使其酯键水解而代谢。其在人体的总清除率约20L/kg/hr，大于心输出量，所以本品的代谢不受代谢组织（如肝、肾）的血流量影响。本品的分布半衰期（t1/2α）约2分钟，消除半衰期（t1/2β）约9分钟。经适当的负荷量，继以0.05-0.3mg/kg/min的剂量静点，本品于5分钟内即可达到稳态血药浓度（如不用负荷量，则需30分钟达稳态血药浓度）。超过上述剂量，稳态血药水平呈线性增长，但清除与剂量无关。本品半衰期短，通过持续静脉点滴可维持稳态血药浓度，改变静脉点滴速度可很快改变血药浓度。

本品在体内代谢为酸性代谢产物和甲醇，其酸性代谢产物在动物体内的活性仅为原形药物的1/1500，所以在正常人体内无β肾上腺素受体阻滞作用。在用药后24小时内，约73-88%的药物以酸性代谢产物形式由尿排出，仅2%以原形由尿排出。酸性代谢产物消除半衰期（t1/2β）约3.7小时，肾病患者则约为正常的10倍。本品约55%与血浆蛋白结合，其酸性代谢产物10%血浆蛋白结合。

临床评价

【临床评价】　由中国医学科学院协和医院和阜外医院、上海医科大学中山医院、北京医科大学第一和第三医院、首都医科大学友谊医院、山东省立医院及山东医科大学附属医院组成的临床多中心协作组观察用艾司洛尔静脉注射治疗室上性心律失常共225例，总有效率74.6%，其中49例(围手术过程中的，特别是麻醉诱导、气管插管期间出现的窦性心动过速患者)随机分组与进口艾司洛尔比较，共49对，结果用国产艾司洛尔组的总有效率为87.8%，进口组为93.9%，P>0.05；另35例随机分组与国产美托洛尔比较，共35对，结果艾司洛尔治疗组显效15例，有效11例，无效9例，美托洛尔组分别为20，9，6例，两组总有效率相近。临床结果表明艾司洛尔治疗室上性心律失常疗效确切，且大多数患者对本品耐受良好，不良反应发生率为6.2%。个别出现恶心、胸闷、出汗、心悸。低血压发生率为40%。

上海中心医院选择ASAⅠ～Ⅱ级心肺功能正常的104例胸外和肝外科择期手术患者，随机分为静注艾司洛尔(1mg/kg)组和对照组，观察全麻诱导后气管插管即刻及1，3，5 min的心率和平均动脉压的变化。结果：治疗组与对照组患者的心率和平均动脉压均有显著差别；围手术期窦性心动过速24例，HR>120bpm持续10 min，用艾司洛尔静注后，1 min显效14%，3 min显效85.7%，5min为100%。24例中有9例用药后10 min心率再次增速，追加艾司洛尔0.5mg/kg而缓解。

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