艾塞那肽

胰高血糖素样肽类似物的人工合成品

艾塞那肽(exenatide)为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物exendin-4的人工合成品，由39个氨基酸组成。其结构中的Asn残基在高pH值和高温下易发生脱酰胺反应形成Asp；His和Trp残基较易发生氧化；由Asp参与形成的肽键比其他肽键更易水解断裂；除G1y外，其他所有氨基酸残基易在碱催化下发生消旋反应；在碱性条件下Thr残基可通过β消除发生降解。此外，温度和金属离子对β消除也有影响。

化合物简介

中文别名

EXENDIN FRAGMENT 9-39；EXENDIN (9-39)；ASP-LEU-SER-LYS-GLN-MET-GLU-GLU-GLU-ALA-VAL-ARG-LEU-PHE-ILE-GLU-TRP-LEU-LYS-ASN-GLY-GLY-PRO-SER-SER-GLY-ALA-PRO-PRO-PRO-SER-NH2；ASP-LEU-SER-LYS-GLN-MET-GLU-GLU-GLU-ALA-VAL-ARG-LEU-PHE-ILE-GLU-TRP-LEU-LYS-ASN-GLY-GLY-PRO-SER-SER-GLY-ALA-PRO-PRO-PRO-SER-NH2；DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2;

英文别名

Exendin 9-39；UNII-5313W10MYT；Exendin 3 (heloderma horridum),1-de-L-histidine-2-de-L-serine-3-de-L-aspartic acid-4-deglycine-5-de-L-threonine-6-de-L-phenylalanine-7-de-L-threonine-8-de-L-serine；Exendin(9-39)amide;

结构式

物化性质

密度：1.51g/cm

储存条件：-20ºC

性状

本品为无色澄明液体。

适应症

本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺酰脲类．以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的患者。

规格

(1)5 μg剂量刻度注射笔：0.25 mg/m1,1.2 m1/支，单次注射药量5 μg，内含60次注射的药量。

(2)10 μg剂量刻度注射笔：0.25 mg/m1，2.4 m1/支，单次注射药量10 μg．内含60次注射的药量

用法用量

本品的起始剂量为每次5微克(μg)，每日二次，在早餐和晚餐前60分钟内(或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6小时或更长)皮下注射。不应在餐后注射本品。根据临床应答，在治疗1个月后剂量可增加至每次10微克，每日二次。每次给药应在人腿、腹部或上臂皮下注射。

本品推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，可继续使用二甲双胍的目前剂量，因为合用本品发生低血糖而需要调整二甲双胍剂量的可能性较低。在磺酰脲类治疗基础上加用本品时，应该考虑降低磺酰脲类的剂量，以降低低血糖发生的风险(参见【注意事项】，低血糖)。

本品为无色澄明液体，当溶液有颗粒、浑浊或变色时不得使用。过有效期后不得使用。尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。

重要提示

使用本注射笔前请仔细阅读“注射笔使用手册”，如果不完全按照使用手册操作可能会出现剂量错误、注射笔损坏或者发生感染

每次使用前请检查注射笔上的标签，确认其为自已所用的5 μg或10 μg注射笔。

每支新笔第一次使用之前，必须按照新笔设置的要求进行设置，此设置仅在新笔第一次使用前进行。

·如果注射笔有任何部分的破裂或损坏，则不得使用。

·不推荐盲人或视力损伤者使用本注射笔。如需使用在接受过本品培训的人的帮助下使用。

不得将此百泌达注射笔中的药液转移到其他注射器或药瓶中使用。

·确认本品笔芯中的药液是澄明、无色且无颗粒物。如果不是，则不得使用。

请按照医务人员推荐的无菌注射技术进行操作。

注射笔从第1次设定后最多可用30天。首次使用至30天后，既使注射笔内尚余药液，也应丢弃。当开始使用艾塞那肽注射笔时，请将第1次使用的日期和30天后的日期记录在使用手册的空白处。

禁忌

本品禁用于已知对艾塞那肽或本品其它成份过敏的患者。

注意事项

(1)艾塞那肽不可以替代胰岛素，因此不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

(2)最常见的不良反应为具有剂量依赖性的轻到中度恶心。大多数治疗开始时出现恶心的患者，症状的发生频度和严重程度会随着继续治疗时间的延长而减轻。

(3)该药上市后报告中有急性胰腺炎的病例，如遇到剧烈的腹痛并可能伴有呕吐是急性胰腺炎的典型症状。一旦疑似胰腺炎，应停止使用艾塞那肽及其他可疑的药物，同时进行确诊检查及适当的治疗。对确诊为胰腺炎但并未确定由其他原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用它。

(4)不推荐用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全的患者。

(5)禁用于已知对艾塞那肽或本品其他成分高度敏感的患者。

(6)本品是澄清、无色的液体，如果出现颗粒或溶液混浊或有颜色则不能使用。

毒性研究

遗传毒性

在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸变性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中．结果也呈阴性。

生殖毒性

在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍。

致癌性

在一项为期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺C细胞腺瘤。二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺C细胞腺瘤发生率分别为8%利5%，艾塞那肽低、中、高剂量组分别为14%、11%和23%，根据AUC计算，低、中、高剂量组大鼠全身暴露量分别相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)的5、22和130倍。

在一项104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的的95倍。

药代动力学

吸收

2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小时达到中位血浆峰浓度。皮下注射10微克艾塞那肽后，平均血浆峰浓度（Cmax）为211 pg/m1，且总体平均药时曲线下面积(AUCa.inf)为1036 pg?h/m1。在5-10微克的治疗剂量范围内，艾塞那肽暴露量(AUC)与剂量比例增加。而Cmax值的增加增加低于剂量增加比例。本品在腹部、大腿或上臀皮下注射的暴露量相似。

分布

单次皮下注射本品后，平均表观分布容积为28.31

代谢和清除

非临床研究已证实艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过消除。艾塞那肽在人体的平均表观消除率为9.1 1/h，平均终末半衰期为2.4小时。其药代动力学特性不受剂量的影响。在大多数人中，给药后约10小时仍可检测到艾塞那肽。

特殊人群

肾功能不全

在轻、中度肾功能不全(肌苷清除率30一80 m1/min)患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微的下降，因此，对轻、中度肾功能不全患者不需要调整本品的剂量。但是，在需要透析治疗的终末期肾脏疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0．9 1/h，而健康受试者的平均消除率为9.1 1/h(参见【注意事项】)。

肝功能不全

未进行急或慢性肝功能不全患者的药代动力学研究。由于艾塞那肽主要经肾脏消除，因此预计肝功能不会影响艾寨那肽的血药浓度(参见，代谢和清除)。

老年人

患者(年龄范围为22-73岁)的群体药代动力学分析表明年龄并不影响艾塞那肽的药代动力学的特性。

儿童