芬太尼

药物

芬太尼（fentanyl），化学式C22H28N2O，为阿片μ受体激动药，属短效镇痛药。主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛，适用于外科小手术。亦可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛。剂型包括注射液、贴剂。不良反应包括为眩晕、视物模糊、恶心、呕吐、低血压、胆管括约肌痉挛、喉痉挛及出汗等，偶尔出现肌肉抽搐等一般不良反应，严重不良反应包括呼吸抑制、窒息、肌肉强直及心动过速，如不及时治疗可发生呼吸停止、循环抑制及心脏停搏等。

医学用途

规格

注射液：2ml:0.1mg

成分

枸橼酸芬太尼注射液含枸橼酸芬太尼的灭菌水溶液。含芬太尼（C22H28N2O）应为标示量的90.0%~110.0%。

性状

枸橼酸芬太尼注射液是无色的澄明液体。

贮藏

枸橼酸芬太尼注射液需遮光，密封保存。

功能与主治

枸橼酸芬太尼注射液适应症

枸橼酸芬太尼注射液用法用量

皮下或肌注，每次0.05~0.1mg。

药理作用

芬太尼为阿片μ受体激动药，属短效镇痛药。作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。起效快，静脉注射后1分钟起效，5分钟达高峰，维持约10分钟；肌内注射15分钟起效，维持1~2小时。血浆蛋白结合率为84%，经肝脏代谢而失活，血浆t1/2为3~4小时。芬太尼透皮贴可使血药浓度维持72小时。

药代动力学

芬太尼脂溶性很强，故易于透过血-脑脊液屏障而进入脑，其药代动力学模式符合三室模型。静脉注射芬太尼后，约有75%被肺脏快速摄取，血浆浓度迅速下降，此为一相分布，半衰期t 1/2α（浅室分布半衰期）为1~2分钟：随后芬太尼又从肺脏释放出来，进入第二相分布阶段，半衰期t 1/2β（深室分布半衰期）为10~30分钟。芬太尼脂溶性高，蛋白结合率高，约为80%，故稳态分布容积大，为3~5L/kg。组织/血分配系数大，因此组织摄取与储存芬太尼快，临床起效时间短。芬太尼脑内浓度与血浆浓度平行，但滞后约5分钟。其清除半衰期是2~4小时，清除率为11.6~13.3ml/（kg•min）。

风险与禁忌

不良反应

为眩晕、视物模糊、恶心、呕吐、低血压、胆管括约肌痉挛、喉痉挛及出汗等。偶尔出现肌肉抽搐。

为呼吸抑制、窒息、肌肉强直及心动过速，如不及时治疗可发生呼吸停止、循环抑制及心脏停搏等。

禁忌

对本品过敏的患者、支气管哮喘患者、呼吸抑制患者、重症肌无力患者禁用。禁止与单胺氧化酸抑制药（如苯乙肼、帕吉林等）合用。

注意事项

药物相互作用

本品与其他麻醉辅助药并用作用可增强，需注意：

风险提示

加拿大卫生部2019年5月发布信息，警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。

2019年4月17日，国家药监局在京召开芬太尼类药品管理座谈会。5月1日起, 我国将对芬太尼类物质正式实施整类列管。

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2018年10月11日发布信息，警示芬太尼透皮贴剂意外暴露可能带来的严重风险。英国MHRA警告，如果将贴片吞下或转移给另一个人，则可能意外暴露于芬太尼。2014年欧盟在对该品种进行评估后，在产品的特征摘要（SPC）和患者信息手册中均增加了关于最小化意外暴露风险的建议。

美国食品药品管理局（FDA）于2018年9月18日采取新的措施，即通过批准新的阿片类镇痛药的风险评估和降低计划（REMS），以更好帮助患者和医务人员了解使用阿片类止痛药的严重风险。新的REMS首次适用于门诊使用的速释剂型的阿片类镇痛药，同时也适用于缓释/长效的阿片类镇痛药，缓释/长效镇痛药自2012年就实施了REMS。

2016年8月31日,美国食品药品管理局（FDA）评估发现，阿片类药物与苯二氮卓类或其他抑制中枢神经系统（CNS）的药物联合使用的现象日益增多，这种联合用药会导致严重的副作用，包括呼吸减慢或呼吸困难，甚至死亡。为减少阿片类与苯二氮卓类或阿片类与其他CNS抑制剂联合使用的情况，FDA提出严重警告，要求在阿片类镇痛药和止咳药以及苯二氮卓类药物的说明书中添加黑框警告。

2016年3月22日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，要求修订所有含阿片类药品的产品说明书，以包含以下这些风险警告：一、阿片类药品可能与抗抑郁药和治疗偏头痛药发生相互作用，导致被称为“五羟色胺综合征”的严重中枢神经系统反应。二、使用阿片类药品可能导致一种罕见的严重不良反应，患者肾上腺无法产生足够数量的皮质醇激素。三、长期使用阿片类药品可能导致性激素水平降低和性欲降低、性无能或不育等症状。

国家药品监督管理局2012年第5期药物警戒快讯指出，加拿大发布芬太尼与5－羟色胺能药物同时使用可能导致5－羟色胺综合症。

2008年3月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）公布了首批需要提交安全风险计划（REMS）的药品和生物制品名单。首批需要递交REMS的药品包括：阿洛斯琼、波生坦、氯氮平、多非利特、芬太尼、异维A酸、米非司酮、那他株单抗、天花活疫苗、沙利度胺等。

2005年7月15日，FDA发布了一则关于安全使用芬太尼透皮贴剂的公众健康忠告，忠告称，FDA正在调查病人使用芬太尼透皮贴剂止痛时因过量而导致死亡和其他严重副作用的报告。FDA怀疑死亡原因与药品的使用有关，并已开始着手调查。

发展历史

保罗·杨森（Paul Janssen）博士于1960年首次合成出了芬太尼。乔治·德·卡斯特罗（George De Castro）麻醉医师则是第一位对芬太尼进行临床评价的医生。基于卡斯特罗的研究报告，杨森公司决定在欧洲范围内开展大规模的临床研究，并最终于60年代初和中期在西欧大部分国家获得上市批准。

商品名为Innovar（英诺佛）的复方制剂最终于1968年获得FDA批准。大约4年后，杨森公司成功地将芬太尼作为单方制剂获得FDA批准。

芬太尼在美国医院的手术室中能够被医生们日渐熟悉，起最关键作用的事件是1969年12月发表在《新英格兰医学杂志》的一篇论文。该文章作者爱德华·洛温斯坦（Edward Lowenstein）及其同事介绍了“大剂量阿片类药物麻醉”的理念，报道了吗啡麻醉应用于主动脉瓣疾患病人的经验。1977年斯坦利应用大剂量芬太尼（＞50μg·kg-1）取代吗啡成功用于心脏手术麻醉，标志着心脏手术麻醉进入芬太尼时代。

科研人员陆续合成出了许多芬太尼家族药物，其中大家熟知的舒芬太尼(1974年合成，1979年首次上市)和阿芬太尼(1976年合成，1983年首次上市)，作为新一代芬太尼，它们均已在临床中得到广泛应用并获得好评。80年代以后，随着镇痛与麻醉界对芬太尼临床应用的认可，芬太尼全球销量也急剧增加，这也进一步刺激了杨森制药及其它公司对芬太尼新剂型的开发研究。

药物争议

自1979年以来，芬太尼及其类似物一直在实验室合成，并作为海洛因替代品出售或与其他非法来源的药物混合，导致与芬太尼相关的过量死亡人数增加。从 1979 年到 2016 年，美国发生了 599255例药物过量死亡，总体死亡率呈指数级增长。因摄入芬太尼而迅速死亡的情况越来越普遍。其效力高、起效快、效果持久可能是导致过量死亡和社会后果风险较高的特别重要因素。芬太尼已成为与可卡因相关的致命过量服用的主要因素。

2016年，超过63000名美国人死于药物过量，其中超过19,000人与芬太尼及其类似物等合成阿片类药物有关。令人担忧的是，芬太尼过量服用和死亡人数将在未来几年继续增加。

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