药物代谢酶

药物代谢过程由一系列酶促反应来完成，参与的酶有两大类：微粒体酶和非微粒体酶。微粒体酶主要存在于肝脏、肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也有一存在，以肝脏微粒体酶活性最高，主要是催化药物等外源性物质的代谢，所以又称药物代谢酶，简称药酶。微粒体酶的特异性低、能对脂溶性高的化合物发挥作用，参与不同药物的氧化、还原、水解和结合反应。微粒体药物代谢酶是最主要的混合功能氧化酶，其中细胞色素P450最重要，该酶与一氧化碳结合后在波长450nm处有最大吸收峰而得名，该酶含量多寡、活性高低可反映混合功能氧化酶代谢转化能力的高低。非微粒体酶存在于血浆、胞液及线粒体，这些酶特异性高，对特异结构的药物才起作用，如血浆中的胆碱酚酶，线粒体内的单胺氧化酶等，受这些酶生物转化的药物虽然较少，但对药物作用的影响同样是重要的。

药物代谢酶定义

药物代谢酶在药物的代谢中起着重要的催化作用。药物进入人体后，一方面影响机体而产生药理作用，同时也被机体进行代谢处置，大多数药物主要通过代谢转化而丧失其药理活性，并成为水溶性高的物质排出体外。

药物代谢酶分类

参与药物代谢反应的酶系通常分为两类：微粒体酶系和非微粒体酶系。

（1）微粒体药物代谢酶系统：

微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。肝微粒体中最重要的一族氧化酶是肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是药物在体内代谢的主要途径，该类酶系氧化反应类型极为广泛，大多数药物是通过这类酶系进行生物转化的。在催化药物氧化反应过程中，需要细胞色素P450、辅酶II、分子氧及Mg2+、黄素蛋白、非血红素铁蛋白等参与才能完成。

（2）非微粒体酶系统：

非微粒体酶系又称II型酶，主要催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化反应。

细胞浆可溶部分的酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。

线粒体中的酶系：单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等，单胺氧化酶与用药密切相关。

血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。

非常重要的药物代谢酶——细胞色素P450

临床上90%以上的药物相互作用都是由细胞色素P450（CYP450酶）的活性改变引起的。

（1）CYP450酶简述

CYP450，也称混合功能氧化酶和单加氧酶，在外源性物质和内源性物质的代谢中起着极其重要的作用。CYP450主要存在于肝脏微粒体中，同时也少量分布于小肠、肺、肾、脑中。由于它在还原状态下可与CO结合，且结合后在波长为450 nm处有一最大吸收峰，故名之。

CYP450酶是临床前药物代谢研究的重要对象，涉及药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CYP3家族中的7种重要的亚型，其中，在CYP1家族中存在CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1 3种亚型。CYP2家族是CYP450酶系中最大的家族，包括CYP2A，CYP2B，CYP2C，CYP2D，CYP2E亚家族，其中CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 是其中主要的亚型，而对于CYP2A，CYP2B研究较少。CYP3包括CYP3A3，CYP3A4，CYP3A5及CYP3A7共4种基因亚型，约占肝内CYP450总量的28.8%，是参与口服药物首过效应的重要酶系，目前研究主要集　中在CYP3A1，CYP3A4亚型。

7种重要的CYP450亚型常用代表药物

（2）药物对CYP450酶的影响

药物主要是作为CYP450的底物、抑制剂或诱导剂。①酶诱导剂可使药酶活性增强，使其本身或其他药物代谢加快，导致药物疗效降低，达不到治疗效果，占代谢性相互作用的23%。②酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，血药浓度升高，占代谢性相互作用的70%。药物对CYP450的抑制作用分为3类: 竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀性抑制。在已有的研究中，CYP1、CYP2和CYP3家族参与了95%的外源物代谢活动。酶抑制剂可以使药酶活性减弱，使其本身或其他药物代谢减慢，占代谢性相互作用的70%。因此，临床最关注酶抑制剂引起的相互作用。

经CYP1A2代谢的常用药物及其诱导剂和抑制剂

CYP1A2 酶活性的个体差异很大，受非遗传因素影响，而且具有很明显的种族和性别差异。经CYP1A2代谢的茶碱、华法林、咖啡因等药物因治疗窗较窄，安全性较低，药酶抑制剂可使这些药物代谢减慢，使其血药浓度升高，不良反应增加。以上药物在合用时应考虑到可能的相互作用，酌情减量或换用其中一种药物。

CYP2C9存在基因多态性，且有显著的种族和地域差异。基因突变会导致酶活性下降，代谢能力也随之降低。在中国人群中最常见的突变性基因为CYP2C9*3，也是酶活性下降的主要原因。CYP2C9 的底物包括一些非甾体抗炎药，水溶性他汀类药物氟伐他汀、瑞舒伐他汀及降压药氯沙坦、厄贝沙坦，抗心律失常药胺碘酮等。S-华法林主要经CYP2C9代谢，因此当华法林与CYP2C9抑制剂如胺碘酮、氟康唑联合应用时，应注意调整剂量。乙醇是CYP2C9的诱导剂，对于服用CYP2C9代谢的药物时应教育患者戒酒。

经CYP2D6代谢的药物除常见于CYP450代谢的抗精神病药、抗抑郁药外，还有一些镇痛药，如可待因、曲马多，β-受体阻滞剂如美托洛尔、卡维地洛等。CYP2D6酶的特点是其活性不会被化学物质诱导，但可被抑制，奎尼丁是其最强的抑制剂。

CYP3A4被认为是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是引起药物相互作用的重要原因。据统计，约150种药物是其底物，约占CYP450代谢全部药物的50%。CYP3A4底物中，阿托伐他汀、辛伐他汀等药物代谢被抑制时可能增加其肝毒性，应尽量避免与CYP3A4 抑制剂或其底物联用。环孢素、他克莫司等药物代谢抑制时可能增强对免疫的抑制作用，增加不良反应。经CYP3A4代谢的药物还有大环内酯类、钙离子拮抗剂、抗病毒药等。

（3）食物对CYP450酶的影响

食物影响CYP450酶的重要机制是食物可抑制或诱导细胞色素P450酶的活性及表达，最终反映在其代谢底物的药动学与药效学的改变上，这种改变可导致药物作用或毒性的改变。在日常饮食中，对药物代谢影响较多的食物如下。

经CYP450酶代谢的主要食物

葡萄柚是一种热带水果，也是CYP3A4中效抑制剂。研究表明，葡萄柚汁可影响二氢吡啶类钙拮抗剂如非洛地平，免疫抑制剂如环孢素A，HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、阿托伐他汀等的代谢，因葡萄柚汁中多种活性成分半衰期较长，在使用经CYP3A4代谢的药物之前就应停止服用葡萄柚汁，且不能在停药后立即饮用葡萄柚汁，应考虑每种药物几个半衰期以后才可饮用。随着社会的不断发展，近年来食品中的添加剂种类也日益增多，如抗氧剂、防腐剂、香料等，其对CYP450酶代谢的影响尚未有足够研究，因此，深入研究食物对CYP450酶代谢的影响，以及由此产生药物代谢的个体差异，对于患者由于饮食而产生的药源性肝损害有着重要的临床意义。

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测概述

2015年7月29日国家卫生计生委医政医管局为进一步提高临床实验室开展药物代谢酶和药物靶点基因检测技术，以及肿瘤个体化用药基因检测技术的规范化水平，国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会，在广泛征求意见的基础上，制订了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。

药物代谢酶和药物作用靶点基因特性的变化可通过影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应性（包括药物的疗效和不良反应发生）个体差异。药物基因组生物标志物的检测是临床实施个体化药物治疗的前提。从药物代谢酶和药物作用靶点基因出发，对个体化用药基因检测的适应人群、标本采集、运输、接收、处理、样本检测、结果报告与解释、室内室间质控需遵循的基本原则，以及可能出现的问题与应对措施等方面的内容进行介绍，可为基于药物代谢酶和药物作用靶点的基因检测提供标准化指导。

药物代谢酶与转运体基因相关的药物

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