药物排泄

药物经机体吸收、分布及代谢等一系列过程，最终排出体外。排泄是指吸收进入体内的药物以及代谢产物从体内排出体外的过程。

一、概述

药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降低以致不能产生药效；由于药物相互作用或疾病等因素影响，排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒现象。

二、药物排泄的主要方式和途径

1.经肾脏排泄

肾脏是药物排泄的主要器官，药物及代谢产物主要经肾脏排泄。肾脏排泄药物与下列三种方式有关：

①肾小球滤过（glomerularfiltration）。肾小球毛细血管的基底膜通透性较强，除了血细胞、大分子物质以及与血浆蛋白结合的药物外，绝大多数非结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤过，进入肾小管管腔内。

②肾小管被动重吸收（passivetubulereabsorption）。进入肾小管管腔内的药物中，脂溶性高、非解离型的药物及其代谢产物又可经肾小管上皮细胞以脂溶扩散的方式被动重吸收进入血液。此时，若改变尿液pH，则可因影响药物的解离度，从而改变药物的重吸收程度。如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，而增加排泄以解毒。

③肾小管主动分泌（activetubulesecretion）。只有极少数的药物可经肾小管主动分泌排泄。在肾小管上皮细胞内有两类主动分泌的转运系统，即有机酸转运系统和有机碱转运系统，分别转运弱酸性药物和弱碱性药物。当分泌机制相同的两类药物经同一载体转运时，还可发生竞争性抑制，如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌；依他尼酸可抑制尿酸的主动分泌等，在临床治疗中，可产生有益或有害的影响。

2.经胆汁排泄

药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。如红霉素、利福平等可大量从胆道排泌，并在胆汁中浓缩，在胆道内形成较高的药物浓度，从而有利于肝胆系统感染的治疗。

肝肠循环（hepato-enteralcirculation）是指某些药物经肝脏转化为极性较大的代谢产物，并自胆汁排出后，又在小肠中被相应的水解酶转化成原型药物，再被小肠重新吸收进入体循环的过程。一些肝肠循环明显的药物（如洋地黄毒苷、地高辛、地西泮），其血浆t1/2将会明显延长；反之，切断肝肠循环可加速药物的排泄。

3.经肠道排泄

药物也可经肠道排泄。即药物可经胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散的方式排入胃肠腔内。如地高辛、毒毛花苷、洋地黄毒苷、红霉素、奎宁、苯妥英钠等主要是通过肠道排泄。位于肠上皮细胞膜上的P-gp也可将药物及其代谢产物直接从血液分泌外排至肠道。药物自肠道排泄可降低药物的吸收程度，在药物解毒中有一定的临床意义。

经肠道排泄的药物主要有以下几种：①未被吸收的口服药物；②随胆汁消除到肠道的药物；③由肠黏膜主动分泌消除到肠道的药物。

4.其他排泄途径

许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外,有些挥发性的药物还可以通过呼吸系统排出体外。乳汁的pH略低于血浆，所以弱碱性药物（如吗啡、阿托品等）可以较多的自乳汁排泄，使哺乳婴儿因此受累；胃液中酸度较高，所以某些生物碱（如吗啡等）即便是注射给药，也可向胃液扩散，所以洗胃是该类药物中毒的治疗措施及诊断依据之一；由于药物可自唾液排泄，而唾液又易于采集，所以现在临床上还可以唾液代替血液标本进行血药浓度的监测。

三、药物转运体在药物排泄中的作用

药物转运体是一类存在于细胞膜上的蛋白质或多肽，其功能为将药物或内源性物质摄取或外排出细胞，其影响着药物在体内的吸收、分布及排泄过程，在药动学中扮演着重要角色，决定着药物的有效性及安全性。近年来随着分子生物学技术的发展应用，人们发现在肾脏、肝及肠道等器官中分布着许多药物转运体，并对它们在药物排泄过程中所发挥的作用有了一些明确的认识。

1.有机阴离子转运体(OATs)

OAT家族是一类能够转运各种不同化学结构的有机阴离子的跨膜转运体，已经确证在肾脏表达的OAT族转运蛋白有OAT1～4和URAT1。一般来说，OAT1～4介导有机小分子阴离子的转运，其中OAT1～3位于基底侧膜，负责底物的摄取，OAT4、OAT5位于刷状缘膜，负责底物向肾小管的外排。OATs底物结构多样，其不同亚型转运体间的底物也相互交叉，OATs的典型底物药物包括非甾体抗炎药、β-内酰胺抗生素、抗病毒药、抗肿瘤药、利尿药及血管紧张素转化酶抑制剂等。Oat1基因于1997年从大鼠肾脏中首先克隆得到，其蛋白含有551个氨基酸残基，12个跨膜结构域。免疫组织化学表明，OAT1是肾脏OATs家族转运体中分布最广的一种，对氨基马尿酸(PAH)是其经典探针底物，OAT2、3、4对PAH的亲和力较弱。在肾脏表达水平较高的另外2个转运体是OAT3和OAT4，OAT3对头孢类抗生素的转运能力强于OAT1，OAT4对甾体硫酸结合物、青霉素、赭曲霉素A、吲哚美辛等的亲和性较高。另外，Sekine等在1998年发现OAT2在肝脏组织中有大量的表达，它位于肝实质细胞的基底侧膜，可参与一些相对分子质量较小的亲水性阴离子药物在肝细胞的摄取过程，如对氨基马尿酸、甲氨蝶呤、水杨酸盐、吲哚美辛和核苷酸衍生物等。

肾脏近曲小管的OAT1、OAT3和OAT4介导着一系列小分子亲水有机阴离子化合物经肾脏的排泄。Minematsu等研究发现，唑南帕奈在表达有Oat1、Oat2、Oat3的细胞上的吸收均呈现时间和浓度依赖性，且经静脉同时给予丙磺舒时，唑南帕奈的肾清除率从33.8%降至17.4%，给予西咪替丁时，肾清除率从64.9%降至49.6%，这表明唑南帕奈在大鼠肾脏的清除过程主要由Oat1、Oat2、Oat3介导。Han等用分别表达有OCT2、OAT3和OAT4的HEK293细胞研究了17-α-炔雌醇(EE2)的肝脏代谢产物炔雌醇硫酸盐(EE2sul)经肾脏分泌时的转运行为，发现EE2-Sul在表达有OAT3或OAT4的HEK293细胞上的吸收分别被OAT3抑制剂西咪替丁和丙磺舒、OAT4抑制剂甲氨蝶呤所抑制，此结果说明OAT3和OAT4参与了EE2-Sul在肾脏近曲小管的分泌。

2.有机阴离子转运多肽(OATPs)

OATPs是一类Na+-非依赖性的有机阴离子药物转运体。在蛋白质水平上，目前在肾脏仅发现OATP1、OAT-K1/2和OATP-H的表达，其中OAT-K2仅表达于肾脏。OATP1可重吸收经肾小球滤过的药物，如地塞米松、雌二醇17-β-葡萄糖醛结合物等。研究发现，OAT-K1/2具有多专属性，可以转运甲氨蝶呤、甲状腺素、碘塞罗宁等。OATPs在肝脏中主要表达于肝细胞血管侧膜，人肝脏摄取转运体有OATP1A2、OATP2B1、OATP1B1和OATP1B3等。其中，OATP1A2可以转运溴磺酸钠、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、雌酮3-硫酸盐、前列腺素E和甲状腺激素类药物等。OATP1B1和OATP1B3也具有广泛的底物特异性，它们与OATP1A2的底物有一定程度的重复，如OATP1B1可转运环多肽BQ123，而OATP1B3则可介导D-青霉胺2，5-脑啡肽和BQ123的转运。

OATPs在药物肝摄取中起着重要的作用。

3.有机阳离子转运体(OCTs)

1994年，Grundemann等第一次从大鼠肾脏中克隆出Oct1。随后，分别从大鼠肾脏和胎盘中克隆出Oct2和Oct3。OCTs在体内分布比较广泛，在肝脏、肾脏、肠道和胎盘中均有表达。目前仅发现OCT1和OCT2在肾上皮细胞底侧膜的表达，OCT3在肾的表达程度尚不清楚。在肝脏中，OCT1、OCT2和OCT3均表达于肝血管侧膜。OCTs以顺细胞膜电位差为驱动力转运多专属性结构的底物，包括许多阳离子药物、一些维生素等多种内源性及外源性物质，对许多内源性胺、外源性毒素及药物的消除起着关键作用。其中在药物肝脏摄取中起主要作用的OCT1主要转运亲水性阳离子化合物，包括4-甲基烟酰胺、胆碱、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和组胺等。

大量研究表明，OCTs在有机阳离子药物的转运中发挥着重要作用。

4.ABC转运体(ABCs)

ABC转运蛋白由于其分子结构中含有一到两个腺苷三磷酸(ATP)结合区域(ATP-bindingcassette，ABC)而得名，它是一大类跨膜蛋白，主要功能是利用ATP水解产生的能量将与其结合的底物转出质膜，其中P-gp、MRPs、BCRP、BSEP等转运体在肝、肾及肠道等器官对药物的外排中扮演着重要角色。在肾脏，P-gp、MRP1和MRP2丰富的表达于近曲小管刷状缘膜侧，MRP6表达于近曲小管底侧膜，而MRP1在远曲小管也有表达。在肝脏，MRPs也有丰富的表达，目前已发现的有MRP1、MRP2、MRP3和MRP6。其中MRP1表达于肝细胞连接面和肝细胞内细胞器的囊泡膜上，表达水平较低;MRP2表达于肝细胞胆管侧膜，是肝脏上表达的MRPs中较为重要的一种转运体;MRP3、MRP6表达于肝细胞连接面和窦状隙膜。BCRP在人体内分布广泛，于肝脏胆管侧膜上有表达，并存在于小鼠肾脏，但目前在人的肾脏中尚未发现BCRP的mRNA或蛋白。此外，表达于肝细胞毛细胆管膜上的BSEP介导着未共轭结合的胆酸盐经胆汁排泄的过程，因此它主导着胆酸依赖性的胆汁形成，若临床上BSEP功能被抑制将可能导致胆汁淤积的发生。采用离体胆管膜囊泡实验显示，曲格列酮及其硫酸共轭物、波生坦(第一个口服内皮素受体拮抗剂)及其代谢物Ro478634、环孢素A、格列本脲、利福霉素钠及利福平均对BSEP有不同程度的抑制作用。以MDR1基因编码的P-gp负责多种类型底物的胆汁排泄。

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