葡萄糖激酶

生物学术语

葡萄糖激酶GK为核心调糖靶器官细胞内糖代谢的第一个关键酶，在人体血糖稳态调控中发挥着核心作用。

定义

葡萄糖激酶（glucokinase，GK）又称己糖激酶（hexokinase，HK）‐Ⅳ，属于HK家族的一种亚型。HK家族在人体中的亚型还包括HK‐Ⅰ、HK‐Ⅱ及HK‐Ⅲ，HK在细胞内葡萄糖摄取和利用过程中发挥重要作用，不仅启动葡萄糖利用的所有主要途径，并可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度，从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向。在不同细胞中，不同HK亚型的结构和分布不一，其功能及其调控存在很大差异，其中，GK独特的分子结构及酶动力学特征，使其成为人体内唯一可以作为葡萄糖传感器的HK。GK主要存在于肝脏和胰腺中，其中99.9%位于肝脏。此外，在肠道内分泌细胞（包括L细胞和K细胞）、下丘脑和脑干的多个部位，垂体前叶细胞7中也发现有GK表达。

作用机制

葡萄糖激酶GK的作用机制

血糖稳态是机体通过精密的调控系统,将血糖维持在一个狭窄的范围之内。血糖稳态调控系统如同精密的温度调控系统,需要核心调糖靶器官(胰岛、肝脏、肠道等)精密协作、共同发挥作用以维持整个血糖稳态的平衡。在这个生理性稳态调控系统中,GK是核心调糖靶器官细胞内葡萄糖代谢的第一个关键酶。GK是调节血糖高与低的关键,分布在肝脏、胰岛、肠道等核心调糖靶器官中。血糖水平发生变化时,感知葡萄糖水平变化并转换为各靶器官的调糖响应,从而维持血糖稳态。

在葡萄糖摄取之后,胰岛β细胞感应到血糖浓度高于5 mmol/L后,GK被激活,启动胰岛素分泌;逐渐升高的胰岛素作用于肝脏细胞,促进肝细胞GK的基因表达。当血糖浓度升至8 mmol/L时,肝脏GK激活,启动肝糖原合成。肝脏GK的基因表达依赖于胰岛素,当血糖降低到4 mmol/L以下时,GK活性迅速下降,启动胰岛α细胞的胰高糖素释放机制,胰高糖素作用于肝细胞的受体,启动肝糖原分解和糖异生机制,为机体输送葡萄糖,维持血糖稳态。通过GK的作用,机体最为重要的葡萄糖感知细胞和葡萄糖处置细胞相互协调,维持血糖稳态。

另外,在肠道中,当葡萄糖浓度大于5mmol/L时,肠道L细胞中GK感受到葡萄糖浓度后做出的“指挥”肠道会分泌GLP-1;在大脑中的GK同样也会参与血糖的调控。

生物学特性

晶体结构

GK晶体分为大区域和小区域，大小区域之间通过连接区域连接，两区域间存在一个能与底物结合的可变角。在人体内GK存在三种构象，当葡萄糖浓度较低时，GK处于非活性超开放构象；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/闭合构象。

作为单体变构酶，葡萄糖激酶GK在糖代谢中存在三种构象和两种催化循环。当葡萄糖浓度较低时，GK处于非活性超开放构象（可变角为100°），糖代谢进入“慢循环”；当体内葡萄糖浓度升高时，GK与葡萄糖结合，处于活性开放/活性闭合构象（可变角分别为65°和40°），糖代谢进入“快循环”。

酶动力学特征和催化功能

GK作为独特的单体变构酶,与葡萄糖结合后,酶的构象发生改变,新构象有利于后续葡萄糖与酶结合及酶亲和度的提高,希尔系数为1.7(希尔系数＞1为正协同,即一个葡萄糖分子与GK结合,GK对其他葡萄糖分子亲和度增加),因而出现同促正协同作用,葡萄糖动力学曲线为“S”型,底物葡萄糖浓度较低时,酶活性增长缓慢,葡萄糖浓度升高到一定程度后,酶活性显著增加,最终增至最大活性。从GK的动力学曲线可以看到,葡萄糖拐点浓度约为3.5mmol/L,S0.5(1/2 Vmax时的底物浓度,反映了酶和底物的亲和力大小)约为7.5mmol/L,与正常血浆葡萄糖浓度相当,因此保证了在生理葡萄糖水平下的最佳响应性,即当葡萄糖浓度发生微小变化时,GK仍可控制反应速率,发挥葡萄糖传感器的作用。在胰岛细胞内,GK可催化葡萄糖磷酸化为G6P,导致ATP‐K+通道关闭,诱导膜电位去极化,激活Ca2+通道,促进胰岛素释放;在肝细胞内,促进肝糖原合成,储存能量。GK活性不受反应物G6P的反馈抑制机制调节。

表达调节

人体GK基因位于第7号染色体短臂,存在两个启动子,分别是:①上游神经内分泌启动子,驱动胰腺、大脑、垂体和肠道内分泌细胞中GK的表达;②下游肝启动子,控制肝脏中GK的表达。在胰岛细胞中,GK的表达主要依赖于葡萄糖。葡萄糖对GK的影响主要发生在GK转录后,葡萄糖浓度升高可使细胞内GK蛋白表达增加。在肝脏中,GK的表达严格依赖于胰岛素。

功能异常特征

GK功能受损与2型糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者普遍存在GK损伤,GK功能显著降低。在对患肥胖型糖尿病的个体及正常肥胖个体的GK活性研究中,发现患有肥胖型糖尿病的个体肝脏GK活性较正常组下降近50%。

GK的正常功能是稳态系统自主调节的关键,GK功能受损会导致核心调糖靶器官部分能力的缺失,甚至对血糖变化“视而不见”,从而产生胰岛素和胰高血糖素分泌失常、葡萄糖利用能力降低、肝糖原合成受阻等糖代谢紊乱,表现为血糖稳态的严重失衡,包括HbA1c不达标、餐后血糖不达标、血糖波动大、低血糖频发等。

药物研发与用途

葡萄糖激酶激活剂系针对这一靶点而开发，能够通过葡萄糖浓度刺激的胰岛素分泌、降低胰高血糖素浓度和肝糖输出、促进肝糖原合成以及调控肠促胰素释放等机制来稳定体内血糖水平，近年来已成为2型糖尿病新型药物研发的热点。

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