血色病性心肌病

病症名称

血色病(hemachromatosis，HCH)是一种慢性铁代谢障碍性全身疾病，该病呈世界性分布。1865年，由Troussean报道，世界上有关此病的报道越来越多。本病特征为一种遗传性铁代谢障碍，含铁血黄素在组织中沉积，造成肝、脾、肾上腺、垂体、胰腺、心脏等多器官损害，纤维增生、结构破坏及功能障碍等。

流行病学

1865年由Troussean报道1例累及心肌的特发性血色病，截至1992年世界已有3000余例的报道。该病呈世界性分布原发性血色病长期被认为是一种遗传性疾病人群纯合子占0.2%～0.5%，杂合子占10%～15%。

组织学检查显示，心室游离壁和室间隔沉着的铁较心房多心室肌各层中铁含量不同，心外膜下和乳头肌含铁最多心肌中层中等内膜下及传导组织较少。血色病可分两种，一是原发性血色病，被认为是一种遗传性疾病，脏器的铁质沉着明显；二是继发性血色病常发生在长期大量输血的患者，以此也分为特发性血色病性心肌病和继发性血色病性心肌病。

病发原因

1、原发性血色病长期被认为是遗传性疾病但其遗传学基础至今仍有争论血色病遗传的精确方式，由于种种原因难以阐明。第一，导致小肠过度吸收铁的基本原因的生化过程尚未弄清，因此缺乏可应用的确切方法，以鉴别受累者的类型第二该病的临床表现差异显著，受年龄、性别(男性比女性多9倍)肝损害以及促进铁吸收的条件因子(如乙醇摄入肝硬化和慢性营养不良)的影响很大。

2、继发性血色病性心肌病发生在大量输血的患者，常在依靠输血治疗的重型球蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)、骨髓异常增生综合征(难治性贫血、MDS-RA)或重度贫血，虽可免去严重贫血的心脏损害但经8～10年后健康搜索一般死于心肌铁质沉着引起的继发性血色病性心肌病。

发病机制

发病机制尚不明推测可能在基因异常的基础上，铁代谢紊乱导致小肠不适当地吸收过多的铁在小肠黏膜细胞中，二价铁经氧化成三价铁后，与β球蛋白结合成运铁蛋白转运到全身以铁蛋白及含铁血黄素形式沉积于各脏器而致病。环境因素，如摄入过量铁过量乙醇(酒精)以及肝病，对发病起一定的作用。

1、原发性血色病患者中某些家族亲代无此疾病的任何证据只有的为一个或多个亲代在中年发病提示该病为典型的常染色体隐性遗传而另一些家族连续三代受累又提示该病为常染色体显性遗传近一步研究发现，病情充分发展的血色病患者垂直传递罕见尽管其受累者的子代、同胞存在轻度的铁代谢紊乱。因此推测重症患者代表异常基因的纯合子携带的个体而轻度铁代谢异常者是杂合子携带者。目前已经清楚，产生血色病的基因，位于6号染色体短臂上，紧靠HLA-A点在A和B之间该基因在8%～10%高加索人中呈现杂合子状态0.3%的个体为纯合子。由于血色病基因与HLA位点紧密连锁因此血色病子代与父母染色体上具有同样的HLA等位基因即他们有同样的HLA单体型。该病的单体型包括A3等位基因和B14等位基因(HLA-A3B14)。典型HLA-A3等位基因受累者30%是A3等位基因纯合体余70%是A3等位基因杂合体。由于本病与HLA-A3-B14高度相关相对危险度为23.4，因此，可利用HLA单体型来鉴定患者的基因型可在症状出现前做出诊断。

2、继发性血色病发生在一些血液系统疾病，如重型球蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)、骨髓异常增生综合征(难治性贫血MDS-RA)和再生障碍性贫血从输血到发生类似于特发性血色病的症状如体内累积的铁达50g左右时，足以产生血色病性心肌病。

3、嗜酸性粒细胞增多可能是部分心内膜心肌的原因在心脏病变出现前常有嗜酸性粒细胞增多这种嗜酸性粒细胞具有空泡和脱颗粒的形态学异常，嗜酸性粒细胞颗粒溶解，氧化代谢增高，并释放出具有细胞毒性的蛋白，主要是阳离子蛋白可损伤心肌细胞并作用于肌浆膜和线粒体呼吸链中的酶成分，心内膜心肌损伤程度取决于嗜酸性粒细胞向心内膜心肌浸润的严重程度和持续时间此外这种脱颗粒中释放的阳离子蛋白还可影响凝血系统易形成附壁血栓。也可损伤内皮细胞，抑制内皮细胞生长嗜酸性粒细胞浸润心肌引起心肌炎，炎症的分布主要局限于内层，可由心肌内微循环的重新排列来解释因此相继进入坏死和血栓形成期最终进入愈合和纤维化期。关于嗜酸性粒细胞向心肌内浸润及引起嗜酸性粒细胞脱颗粒的原因尚不清楚，可能是某些特殊致病因子，如病毒寄生虫等感染而这些因子与心肌组织具有相同的抗原簇诱发自身免疫反应引起限制型心肌病。

此外部分病因未明患者，表现为心室舒张期松弛障碍和充盈受限，患者的心内膜增厚或纤维化也原因不明也伴有嗜酸性粒细胞增多症。其中多数患者具有心肌纤维化此即原发性(或特发性)限制性心肌病最近有报道本病有时呈家族性发病可伴有骨骼肌疾病和房室传导阻滞。

临床表现

本病多发于男性，其发生率约为女性的10～20倍本病发病较晚一般在20岁之前很少出现症状约80%患者在40岁后发病，女性患者发病更晚这是因为铁质的蓄积是逐渐进行的，只有当体内铁质日积月累达到一定程度时才产生症状女性因通过月经失血而丧失铁，故可减轻铁质沉着临床上不易表现出来或表现很轻。

1、肝硬化、糖尿病心肌病和皮肤色素沉着是本病的四联症。除肝脾肿大以外，还可见到肝掌及蜘蛛痣。

2、65%患者以糖尿病为首发症状出现血糖增高尿糖阳性。

3、50%患者伴有进行性多关节炎，垂体功能障碍睾丸萎缩及性功能减退、阳萎不育。

4、15%～30%的患者有心脏受累心脏逐渐增大，出现气急水肿、进行性顽固性心力衰竭。心律失常较多见，包括阵发性房性心动过速和心房扑动、心房颤动，频发室性期前收缩亦多见此外各种程度的房室传导阻滞、低电压和ST-T改变亦十分常见。累及心脏时，出现心脏扩大心律失常及充血性心力衰竭本病晚期多死于心力衰竭及肝功能衰竭。

并发症：1、心力衰竭限制型心肌病是由于心内膜及心内膜下心肌广泛的纤维化导致心肌的顺应性降低心室舒张受限充盈受阻，出现肺循环和(或)体循环淤血以及组织的血液灌注不足等舒张功能严重受损的表现而收缩功能保持正常或仅轻度的受损。 2、心律失常限制型心肌病并发心律失常与心内膜下心肌的进行性纤维化和钙化有关。较常见有窦性心动过速、心房扑动或颤动右束支阻滞和期前收缩等。

3、动脉栓塞本病心内膜及心内膜下心肌纤维化，导致心室舒张受限充盈受阻，肺循环和体循环淤血易引起心腔和周围静脉血栓形成，一旦脱落可造成栓塞。

4、心包积液本病的心包积液与心内膜及心内膜下心肌纤维化，心室舒张受限充盈受损肺循环和体循环淤血静脉压力升高有关久病的患者长期营养不良可伴低蛋白血症。

检查

实验室检查：血清铁增多(>32µmol/L或>180µg/dl)转铁蛋白饱和度>80%血清铁蛋白水平增高(>161µmol/L或>900µg/ml)。

其它辅助检查：1、胸部X线有心功不全者常显示心脏球形增大症状不明显者心脏可以正常；2、心电图可出现各种类型的心律失常有症状的患者几乎均有低电压及ST-T改变；3、肝脏活检由于肝组织的含铁量与心肌中的铁浓度密切相关所以肝脏活检是诊断心肌铁质沉着的便利途径，肝脏铁含量增加，大于600µg/100mg(干重)；4、心内膜心肌活检可获得确诊直接证据有报道对本病进行去铁治疗时以心肌活检含铁浓度进行监测可避免发生低铁血症和缺铁性贫血；5、心内膜心肌活检是确诊RCM的重要手段。根据心内膜心肌病变的不同阶段可有坏死血栓形成纤维化三种病理改变。心内膜可附有血栓，血栓内偶有嗜酸性粒细胞；心内膜可呈炎症坏死、肉芽肿、纤维化等多种改变；心肌细胞可发生变性坏死并可伴间质性纤维化改变。有人将心内膜心肌活检与血流动力学检查结果相结合，分析RCM的特点及类型，认为舒张末期容积<100ml/m2及左室舒张末期压力>18mmHg是原发性RCM的突出特点亦有人对符合上述血流动力学标准并接受心内膜活检的患者进行系统研究，结果提示：①单纯限制型者心室重量/容量比为1.2g/ml±0.5g/ml，射血分数58%±5%左心室舒张末期容积67.5ml/m2±12.6ml/m2，左心室舒张末期压力26.7mmHg±3.5mmHg；②肥厚合并限制型者心室重量/容积比1.5g/ml±0.07g/ml，射血分数62%±1%左心室舒张末期容积69ml/m2±10ml/m2，左心室舒张末期压力30mmHg±7mmHg；③轻度扩张限制型者心室重量/容积比为0.9g/ml左心室舒张末期容积为98ml/m2，而左心室舒张末期压力为40mmHg。组织学及电镜观察发现各型均存在心肌和肌原纤维排列紊乱及心内膜心肌间质纤维化；6、CT和磁共振是鉴别RCM和缩窄性心包炎最准确的无创伤性检查手段RCM者心包不增厚心包厚度≤4mm时可排除缩窄性心包炎；而心包增厚支持缩窄性心包炎的诊断；7、放射性核素心室造影右心型RCM造影的特点为：①右心房明显扩大伴核素滞留；②右室向左移位其心尖部显示不清左心室位于右心室的左后方右心室流出道增宽右心室位相延迟，右心功能降低；③肺部显像较差肺部核素通过时间延迟；④左心室位相及功能一般在正常范围。

一般诊断方法

1、原发性血色病心肌病诊断年龄超过40岁，具有肝硬化糖尿病、心肌病和皮肤色素沉着四联症，结合血清铁、铁蛋白测定便可诊断为血色病性心肌病。症状不典型者结合肝活检、心内膜心肌活检可明确诊断。

2、继发性血色性心肌病诊断对有球蛋白生成障碍性贫血或重度贫血者长期输血后引起心脏扩大心功能不全者应考虑有继发性血色病性心肌病症状不典型者结合血清铁检查肝活检心内膜心肌活检可明确诊断。

鉴别诊断：与各种代谢性心肌病及血液系统疾病对心脏损害性肌病进行鉴别。

治疗方式

1、原发性血色病心肌病的治疗因病因不明，尚无特效治疗，目前采用放血疗法和去铁胺进行治疗(1)放血疗法：由于大多数血色病性心肌病患者心肌、肝组织均有过多的铁富集而造成心肌组织的损害最终多死于不可逆的心力衰竭。放血疗法可缓解病情，延长生存时间每月放血1次，量约500～1000ml持续3年此后每3～4个月放血1次。(2)去铁胺：去铁胺(deferoxaine)为铁螯合剂每100mg可结合9.3mg的铁。用法是每天去铁胺1～2g，分4～6次口服与维生素C联用，可增强疗效但维生素C的量不宜超过每天500mg。

2、继发性血色病心肌病的治疗(1)应消除和治疗病因：对再生障碍性贫血等过多输血所形成的血色病不宜行放血疗法要减少铁摄入(2)可应用铁螯合剂去铁胺(deferoxaine)，每100mg可结合9.3mg的铁用法为每天去铁胺1～2g分4～6次口服，疗程2～3年。

3、利尿药和血管扩张药可缓解症状但应注意小剂量使用避免降低心室充盈而影响心排出量。钙通道阻滞药对改善心室顺应性可能有效舒张功能损害明显者，在发生快速心房颤动时可应用洋地黄制剂改善心室充盈。有附壁血栓和(或)已发生栓塞者应加用抗凝及抗血小板制剂。包括切除附壁血栓和纤维化的心内膜、置换二尖瓣与三尖瓣手术死亡率约20%。在已存活5年的患者中心功能改善者占70%～80%。有效治疗为心脏移植但需在恶病质出现前进行

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