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西洛他唑

药品

西洛他唑，是一种有机化合物，化学式为C20H27N5O2，主要用作抗血小板聚集药。

化合物简介
基本信息
化学式：C20H27N5O2
分子量：369.461
CAS号：73963-72-1
MDL号：MFCD00866780
RTECS号：VC8277500
PubChem号：24278291
理化性质
密度：1.34 g/cm3
熔点：159-160ºC
沸点：664.7ºC at 760 mmHg
闪点：355.8ºC
折射率：1.676
外观：灰白色固体
溶解性：易溶于乙酸、氯仿、N-甲基-2-吡咯啉酮或二甲亚砜，几不溶于乙醚、水、0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液
分子结构数据
摩尔折射率：129.78
摩尔体积（cm3/mol）：345.7
等张比容（90.2K）：968.8
表面张力（dyne/cm）：61.6
极化率（10-24cm3）：51.45
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）：3.1
氢键供体数量：1
氢键受体数量：5
可旋转化学键数量：7
互变异构体数量：3
拓扑分子极性表面积：81.9
重原子数量：27
表面电荷：0
复杂度：485
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：0
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
用途
具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，对胶原、ADP、花生四烯酸、月桂酸钠引起的脑循环及末梢循环障碍的模型有明显的抗血栓作用。可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症等。
药典信息
基本信息
本品为6-[4-(1-环己基-1H-四氮唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2-(1H)-喹诺酮，按干燥品计算，含C20H27N5O2应为98.0%～102.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。
本品在冰醋酸或三氯甲烷中易溶，在N,N-二甲基甲酰胺中溶解，在甲醇或无水乙醇中微溶，在水、0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。
熔点
本品的熔点（通则0612）为157～161℃。
鉴别
1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集754图）一致。
检查
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
溶剂：乙腈-水（25:75）。
供试品溶液：取本品约25mg，置100mL量瓶中，加乙腈25mL，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密显取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取西洛他唑和杂质Ⅰ对照品各约10mg，置200mL量瓶中，加乙腈50mL超声溶解后，用水稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：精密量取对照溶液5mL，置25mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil 100-5 C8柱，4.6mm×150mm，5µm或效能相当的色谱柱），以水为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，柱温为40℃，流速为每分钟1.0mL，检测波长为254nm，进样体积20µL。
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，调节色谱条件，使主成分色谱峰的保留时间约为15分钟，出峰顺序依次为杂质Ⅰ与西洛他唑，两峰之间的分离度应大于3.0。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ（相对主峰保留时间约为1.4）的峰面积乘以校正因子（均为1.7）不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），校正后各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
残留溶剂
照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。
供试品溶液：取本品，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1mL中约含75mg的溶液，精密量取4mL，置20mL顶空瓶中，再加水6.0mL，摇匀，立即密封。
对照品溶液：分别取甲苯、二氯甲烷、丙酮与乙醇，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中分别约含66.8µg、45µg、375µg与375µg的混合溶液，精密量取4mL，置20mL顶空瓶中，再加水6.0mL，摇匀，立即密封。
色谱条件：以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的石英毛细管柱为色谱柱，起始温度为35℃，维待7分钟，以每分钟25℃的速率升温至220℃，维待5分钟，进样口温度为130℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为60分钟。
系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求，理论板数按乙醇峰计算不低于7000。
测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
限度：按外标法以峰面积计算，甲苯、二氯甲烷、丙酮与乙醇的残留量均应符合规定。
氯化物
取本品0.50g，加水50mL，置水浴上加热10分钟，并不时振摇，放冷，滤过，取续滤液25mL，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液4.5mL制成的对照液比较，不得更浓（0.018%）。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品约25mg，精密称定，置100mL量瓶中，加乙腈适量超声使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液
取西洛他唑对照品，精密称定，加乙腈溶解并用流动相定量稀释制成每1mL中约含50µg的溶液。
系统适用性溶液
见有关物质项下。
色谱条件
用辛基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈（60:40）为流动相，检测波长为254nm，进样体积20µL。
系统适用性要求
系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质Ⅰ与西洛他唑，两峰之间的分离度应符合要求。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗血小板聚集药。
制剂
1、西洛他唑片。
2、西洛他唑胶囊。
贮藏
密封保存。
药品简介
警示语
因服用本药可能会使心律增加而发生心绞痛，要特别注意对心绞痛症状（胸痛）等的观察和问诊。在日本完成的脑梗死后预付复发的试验中，有患者出现长时间血压心律积（pressure rate product）明显升高，此外试验组出现心绞痛的发生率为1.16%（6/516)，安慰组则无发生（0/518）。
适应症
1、改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。
2、预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）。
用法用量
通常，成人每次口服西洛他唑片0.1g（2片），1天2次。另外，可根据年龄、症状适当增减。
不良反应
1．严重不良反应
（1）有时会发生充血性心衰、心肌梗死、心绞痛、室性心动过速,发生率不明。发现异常时，应停止给药，并进行适当处理。
（2）出血：有发生脑出血等颅内出血（初期症状:头痛、恶心·呕吐、意识障碍、半身不遂）的可能，发生率不明。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。有发生肺出血（发生率不明）、消化道出血、鼻出血、眼底出血（0.1%以下）等的可能。有这些症状时应停止给药并进行适当处理。
（3）有发生全血细胞减少、粒细胞缺乏症（发生率不明）、血小板减少（0.1%以下）的可能，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。
（4）间质性肺炎（发生率不明）：有时出现伴随发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多的间质性肺炎。有上述症状时，应停止给药，并进行给予肾上腺皮质激素等的适当处理。
（5）肝功能障碍（0.1～5%以下）、黄疸（发生率不明）：因为有发生AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、LDH等升高和黄疸等，应充分注意观察，发现异常时应停止给药并进行适当处理。
2、一般不良反应
注：（1）此时应停止给药。
（2）此时应给予减量或停止给药等适当的处理。
禁忌
1、出血患者（血友病、毛细血管脆弱症、颅内出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃体出血等）（可能增加出血）；
2、充血性心衰患者（可能会加重症状）[本品是具有PDE3抑制作用的药物。在国外有报道，具有PDE3抑制作用的药物（米力农、维司力农），在以充血性心衰（NYHA分类III～IV）患者为对象的安慰剂对照长期比较试验中，其存活率比安慰剂低。另外，对未患充血性心衰的患者长期给予包括本品在内的PDE3抑制剂时的预后尚不明确]；
3、对本品的成份有过敏史的患者；
4、妊娠或有可能妊娠的妇女。
注意事项
1、慎重给药（以下患者慎重给药）
（1）月经期的患者（可能增加出血）；
（2）有出血倾向的患者（可能会加重出血）；
（3）正在使用抗凝药（华法林）或抗血小板药（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓药（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制剂及其衍生物（前列地尔、利马前列素阿法环糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情况下使用）；
（4）合并冠状动脉狭窄的患者（给予本药所致的心率增加有可能诱发心绞痛）；
（5）有糖尿病或糖耐量异常的患者（可能出现出血性不良反应）；
（6）重症肝功能障碍患者（西洛他唑的血中浓度可能升高）、重症肾功能障碍患者（西洛他唑代谢物的血中浓度可能升高）；
（7）血压持续上升的高血压患者（恶性高血压等）。
2、重要的注意事项
（1）对脑梗死患者应在脑梗死症状稳定后开始给药。
（2）在合并冠状动脉狭窄的患者中，当本品给药过程中出现过度心率增加时，有诱发心绞痛的可能性，此时，需采取减量或终止给药等适当的处置。
（3）对脑梗死患者给药，在注意与其他抑制血小板聚集药物相互作用的同时，对持续高血压患者的给药应慎重，给药期间需充分控制血压。
3、其他注意事项
（1）在遗传性持续显著高血压、并已发生脑卒中的SHR-SP大鼠（自发性高血压脑卒中大鼠）中，与对照组相比，西洛他唑0.3%混饵给药组存活期缩短（平均寿命:西洛他唑组40.2周、安慰剂组43.5周）。
（2）据国外报道，西洛他唑0.1g与HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀80mg合并给药时，与洛伐他汀单独给药相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。
孕妇及哺乳期妇女用药
1、孕妇及有可能妊娠的妇女不要服药[动物（大鼠）试验中，有异常胎儿增加、出生时体重低，以及死亡仔增多的报道]；
2、哺乳期妇女服药时应避免授乳[动物（大鼠）试验中，有进入乳汁的报道]。
儿童用药
对低出生体重儿、新生儿、乳儿、幼儿，以及小儿的安全性尚未确立（使用经验少）。
老年用药
一般来说，老年患者生理机能低下，因此应注意减量等。
药物相互作用
西洛他唑主要由肝代谢酶CYP3A4代谢，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代谢。注意合用。
药物过量
有关人体过量服用本品的资料有限。过量用药的急性症状表现为过强的药理作用，表现为严重的头痛、腹泻、低血压、心动过速，还有可能会有心律不齐。应注意观察病人并给予辅助治疗。由于西洛他唑与蛋白的结合率高，在血液透析和腹膜透析时不易被有效的去除。口服西洛他唑的LD50在小鼠和大鼠是>5.0g/kg,在狗是>2.0g/kg。
药理毒理：
药理作用
1．抗血小板作用
（1）体外
①对于人体血小板可抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶导致的血小板聚集。此外，还可抑制切应力诱导的血小板聚集。
②对于人体血小板可抑制由ADP、肾上腺素导致的血小板一次聚集，还有解离由诱导因子导致的血小板聚集块的作用。
③抑制人体血小板中血栓素A2的产生。
④抑制人体血小板中血液凝固的促进活性。
（2）体内
①用比格犬及猪进行口服给药试验，可抑制由ADP、胶原导致的血小板聚集。
②大鼠连续口服给药，不减弱对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用。
③慢性动脉闭塞症患者及脑梗死患者口服后，可抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等导致的血小板聚集。
④人体给药后迅速产生血小板聚集抑制作用，连续服用也可维持效果而不减弱。
⑤停用本品即可使被抑制的血小板聚集能随本品血药浓度的衰减而恢复到给药前值，未发现反跳现象（聚集亢进）。
2、抗血栓作用
（1）可抑制因从静脉向小鼠体内注入ADP、胶原而诱发的肺栓塞致死。
（2）可抑制因向犬的股动脉注入月桂酸钠，而诱发的血栓性后肢循环不全的进展。
（3）可抑制将犬的股动脉置换为人工血管，而诱发的局部血栓栓塞症状。
（4）可抑制猪颈动脉电刺激诱发的血栓形成。
（5）可减少家兔颈内动脉中注入花生四烯酸而出现的脑梗死域。
（6）可减少一过性脑缺血发作患者的发作次数。
3、血管扩张作用
（1）可松弛KCl、前列腺素F2α引起的犬离体股动脉、大脑中动脉及基底动脉的收缩。
（2）增加麻醉犬股动脉、椎动脉、颈总动脉及颈内动脉的血流量。
（3）增加麻醉犬及麻醉猫的脑皮质的血流量。
（4）增加未麻醉大鼠的脑皮质或丘脑下部的血流量。
（5）对慢性动脉闭塞症患者通过体积描记法可以观察到踝关节、腓肠部组织血流量有所增加。进而，通过热像法可以观察到四肢皮肤温度有所上升，皮肤血流量有所增加。
（6）通过氙吸入法发现本品可增加缺血性脑血管障碍患者的脑血流量。
4、对血管细胞的作用
（1）抑制人的培养血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脱氧核苷的摄入。
（2）抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人体的培养内皮细胞导致的乳酸脱氢酶漏出。
5、作用机理
（1）本品可抑制家兔血小板中5-羟色胺的释放，但不影响血小板对5-羟色胺、腺苷的摄取。另外，还可抑制血栓素A2导致的血小板聚集。
（2）本品通过选择性地抑制血小板及血管平滑肌内的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性,发挥抗血小板作用及血管扩张作用。
（3）在培养的人体血管内皮细胞或前列腺素E1存在下，本品增强人血小板中血小板聚集的抑制作用。
（4）在前列环素或腺苷存在下，本品增强犬血小板中血小板聚集的抑制作用。
毒理研究
1、急性毒性
小白鼠、大白鼠口服西洛他唑LD50值均大于5g/kg，犬口服西洛他唑LD50值大于2g/kg。
2、亚急性·慢性毒性
犬的亚急性毒性试验（口服13周）及慢性毒性试验（口服52周），使用高剂量可发现左心室心内膜肥厚及冠状动脉病变，安全剂量分别为30mg/kg/day、12mg/kg/day。在大鼠及猴中未发现心脏变化。在1周静脉内给药心脏毒性试验中，在犬左心室心内膜、右心房心外膜及冠状动脉可发现变化，而在猴中发现轻度的左心室内膜出血性变化。在其他的PDE抑制剂和血管扩张剂中，也发现对动物有心脏毒性，特别报道犬是一种容易发现心脏毒性的动物。
3、生殖毒性试验
大鼠的妊娠及妊娠初期的给药试验，对交尾及受胎能力没有影响，大白鼠的器官形成期的给药试验，在1g/kg/day剂量下异常胎仔数有轻度增加，但用日本家兔进行试验未见有影响。大白鼠的围产期及哺乳期的给药试验，在0.15g/kg/day以上剂量时有出生时体重低及死亡仔增多现象，但生育后发育良好。
4、抗原性
未见抗原性。
5、致突变性
用细菌及小白鼠骨髓细胞进行试验未发现致突变性。
6、致癌性
用小白鼠及大白鼠进行试验未发现致癌性。
一般药理
除有松弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收缩力增强作用等循环系统作用外，几乎未见其他作用。
药代动力学
血药浓度
给健康成年男子空腹口服给药1次0.1g时，血药浓度迅速上升，服药后3小时可达最高浓度763.9ng/mL。另外，血药浓度的半衰期呈二室模型，α相为2.2小时，β相为18.0小时。另外，在血浆中可检出，西洛他唑经脱水生成的OPC-13015及经羟基化而生成的OPC-13213等活性代谢物。
给健康成年男子空腹及饭后单次口服西洛他唑50mg时，饭后给药的cmax及AUC分别为空腹时的2.3倍及1.4倍。
代谢酶
西洛他唑主要被肝微粒体中细胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代谢（in vitro）。
蛋白结合率
西洛他唑：95%以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）
活性代谢物OPC-13015：97.4%（in vitro、超滤法、1μg/mL）
活性代谢物OPC-13213：53.7%（in vitro、超滤法、1μg/mL）
在肾功能障碍患者中的体内代谢
给重度肾功能障碍患者连续8天口服西洛他唑1天0.1g时，与健康成年人相比，西洛他唑的cmax、AUC分别减少了29%、39%，而活性代谢产物OPC-13213的cmax、AUC分别增加了173%、209%。在轻度及中度患者中未发现差异。
在肝功能障碍患者中的体内代谢
给轻度及中度肝功能障碍患者单次口服西洛他唑0.1g时，血药浓度与健康成人相比未发现差异。（西洛他唑的cmax减少了7%、AUC增加了8%。）
分布
给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，给药后1小时的最高分布脏器是胃，在肝、肾的分布也比血药浓度高，在中枢神经系统的分布极低。
排泄
给雄性大鼠口服14C-西洛他唑时，至给药后72小时的排泄率，尿中为42.7%，粪便中为61.7%。
通过胎盘及进入乳汁
用大鼠进行试验，发现有进入胎盘及乳汁的现象。
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