Beckmann重排反应

有机人名反应

Beckmann重排反应，也称作贝克曼重排反应，是酮肟在酸性催化剂（如硫酸、多聚磷酸以及五氯化磷、三氯化磷、苯磺酰氯和亚硫酰氯等）作用下重排成N-取代酰胺的反应。

发展历史

1886年，德国化学家E. O. Beckmann首次报道了在醚中二苯甲酮肟和五氯化磷反应导致苯基从碳迁移到氮上，生成亚氨基氯化物（中间可能有氮正离子盐的形成），经过水解和互变异构得到N-苯基苯酰胺。此后，Beckmann发现质子酸也能有效地将肟转变成酰胺。后来人们将这种反应命名为Beckmann重排反应。

反应内容

定义

酮肟（极少用醛肟）在酸性介质（如硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、苯磺酰氯、亚硫酰氯等）中，发生烃基向氮原子迁移的重排反应，转化为相应的酰胺。若底物为环酮肟，重排产物则为相应的内酰胺。这个反应一般被称为Beckmann重排反应。

反应特征

Beckmann重排反应常用的催化剂包括质子酸（如硫酸、盐酸、多聚磷酸、三氟乙酸等）、Lewis酸（如三氟化硼、氯化铝、四氯化钛、五氯化磷等）以及各种类型的酰氯（如三氯氧磷、亚硫酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等）。它们的作用是使肟羟基转变成离去基团，以利于N—O键的断裂。质子酸是常用的催化剂，当在极性溶剂中催化不对称肟的重排时，肟通常会发生异构化，往往得到酰胺的混合物。这是因为在重排发生之前，质子酸能将肟异构化。为避免异构化，可用Lewis酸或酰氯催化反应。如果肟的结构中含有对酸敏感的基团，同样应选用Lewis酸或酰氯来催化反应。

Beckmann重排反应中溶剂的选择与催化剂有较大的关系。在极性质子溶剂中，如用质子酸催化，会重排为酰胺混合物。在非极性或极性小的非质子溶剂中，改用酰氯为催化剂，可防止异构化的发生。当溶剂中含有亲核性化合物或溶剂本身为亲核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）时，重排生成的中间体碳正离子与其结合得到相应化合物，而得不到酰胺。

Beckmann重排反应中R1和R2基团可以是烷基、芳基、杂芳基。由于氢的迁移极少见，通常不用醛肟进行Beckmann重排反应，也不能用于合成一级酰胺。脂芳酮肟较稳定，不易异构化，且芳基比烷基优先迁移，因此，重排后主要得到芳胺的酰化产物。酮肟中与氮原子上的离去基团处于反位的基团将迁移到氮原子上，如果迁移基团是手性的，重排后其构型一般保持不变。

传统的Beckmann重排反应需要在高温下进行（130℃以上），同时使用过量的强质子酸（如硫酸、盐酸/乙酸酐/乙酸体系等），条件较为苛刻。改用Lewis酸（如氯化铝等）则能在较温和的条件下进行反应。

反应机理

Beckmann重排反应为亲核重排反应机理。一般认为其过程为：第一步是肟羟基通过与亲电试剂反应转化为离去基团（如—OMs、—OTs等）。随后离去基团离去，同时与它处于反位的R1基团发生[1,2]-迁移，迁移到缺电子的氮原子上。由此生成的碳正离子继续与亲核试剂（水分子或离去基团）反应转化为亚胺，再经互变异构得到重排产物N-取代酰胺。

意义价值

Beckmann重排反应是重排反应中研究得相当多的一个，主要用于研究反应机理及立体化学。该反应在合成上也很有价值，它是工业生产中以环己酮为原料制备ε-己内酰胺的重要方法。ε-己内酰胺在硫酸或三氯化磷等作用下可开环聚合，形成聚己内酰胺，商品名尼龙-6（nylon-6），它是一种用途广泛的合成纤维。

某些难以用其它方法合成的芳香胺也可通过Beckmann重排反应来制备。例如要在去氢松香酸甲酯的6位上引入氨基，理论上通过芳核硝化、还原的方法引入氨基最为方便，但实际上难以实现，即使在温和条件下硝化得到的也是二硝基取代物。如改成先经过Friedel-Crafts酰基化反应生成酮，然后转化为酮肟，再经过Beckmann重排反应，可以得到满意的结果。

Beckmann重排反应在药物合成领域也有较广的应用。例如阿奇霉素（azithromycin）是一种十四元环大环内酯类抗生素，其合成过程中把红霉素A的9位羰基先成肟，然后在对甲苯磺酰氯催化下经Beckmann重排反应得到扩环产物氮红霉素前体，后者用硼氢化钾还原双键，再引入甲基，从而制备氮杂十五元环大环内酯类抗生素。

衍生反应

某些酮肟（例如α-二酮肟、α-酮酸肟、α-二烷氨基酮肟、α-羟基酮肟、β-酮醚肟和类似化合物等）在质子酸或Lewis酸的作用下可以转变成腈。这些酮肟发生碎裂反应，例如α-二烷氨基酮肟除了生成腈以外，也生成胺和醛（或酮）。这种反应一般称作异常Beckmann重排反应或二级Beckmann重排反应。此外，醛肟在Lewis酸催化下常导致醛肟脱水形成腈，这也就是Beckmann重排反应通常不使用醛肟的原因。

反应举例

1999年，J. D. White等人报道了通过分子内的卡宾插入反应实现非天然(+)-可待因的不对称全合成。全合成后期需要构建一个六元环的哌啶部分，它先是利用中间体的环戊酮肟部分进行Beckmann重排反应，然后用氢化铝锂（LAH）将六元环内酰胺（2-氮己环酮）还原为相应的胺。为此，研究者制备了对溴苯磺酸肟，在乙酸中经过温和的Beckmann重排反应，最终产率为69%，其中两种内酰胺异构体的比例为11：1，且所需的内酰胺异构体占优。

2000年，N. S. Mani等人报道了在手性4-烷基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成路线中利用有机铝促进改良后的Beckmann重排反应。(4R)-4-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉通过(3R)-3-乙基-1-茚酮的酮肟磺酸酯重排得到，再用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）将产生的六元环内酰胺还原，即可获得相应的环仲胺。

2000年，J. D. White等人报道了通过催化苯醌的不对称Diels-Alder反应合成吲哚类生物碱(–)-依波加明的全合成。该分子的氮杂三环结构是通过将双环酮转化为处于反位的肟，然后在对甲苯磺酰氯存在下进行Beckmann重排反应得到七元环内酰胺而构建的。再经过其余几个步骤，可以将这种内酰胺继续转化为以氮杂三环为核心的依波加明和天然产物本身。

2002年，J. Aubé等人报道了在(+)-鹰爪豆碱全合成的最后阶段利用了一种全新的光化学Beckmann重排反应。反应过程中生成了羟胺，并与酮发生分子内反应生成硝酮。由硝酮的光解得到所需的内酰胺，产率较高。

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