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依托泊苷

药物

依托泊苷，是一种有机化合物，化学式为C29H32O13，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶- DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转 ，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，可能提高抗肿瘤活性。

化合物简介
基本信息
化学式：C29H32O13
分子量：588.557
CAS号：33419-42-0
EINECS号：251-509-1
理化性质
密度：1.55g/cm3
熔点：236-251℃
沸点：798.1℃
闪点：263.6℃
计算化学数据
疏水参数计算参考值（XlogP）：0.6
氢键供体数量：3
可旋转化学键数量：5
互变异构体数量：4
拓扑分子极性表面积（TPSA）：161
重原子数量：42
表面电荷：0
复杂度：969
同位素原子数量：0
确定原子立构中心数量：10
不确定原子立构中心数量：0
确定化学键立构中心数量：0
不确定化学键立构中心数量：0
共价键单元数量：1
药品简介
用法用量
静脉滴注：每日60~100mg/m2，加生理盐水500mL，静脉滴注，连用3~5日。常用每次50~100mg，静脉滴注，连用5日，3周重复。
口服：软胶囊剂，每次50mg，每3次，连用5日。21~28日为1周期，至少治疗2周期。
不良反应
1、骨髓抑制：白细胞和血小板减少，贫血，此为剂量限制性毒性。
2、胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，口腔炎，腹泻；偶有腹痛，便秘。
3、过敏反应：有时可出现皮疹，红斑，瘙痒等过敏症。
4、皮肤反应：脱发较明显，有时发展至全秃，但具可逆性。
5、神经毒性：手足麻木，头痛等。
6、其他反应：发热，心电图异常，低血压，静脉炎等。
药理作用
足叶乙甙是鬼臼脂（Podophyllin）中分离出的木脂体类有效成份。VP-16是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴异构酶Ⅱ（DNA topoisomeraseⅡ），致使受损的DNA不能修复。拓朴异构酶Ⅱ插入DNA中，产生一般细胞功能所需的断裂反应；VP-16似乎可通过稳定脱氧核糖核酸断裂复合物，引起DNA和拓扑异构酶Ⅱ的双线断裂。该品在体内激活某些内切酶，或通过其代谢物作用于DNA，其非糖苷同系物4-去甲基表鬼臼毒素则可抑制微管制组装。
体内过程
静脉滴注VP-16，其t1/2α为1.4±0.4小时，t1/2β为5.7±1.8小时，74%~90%的药物与血解剖学蛋白结合，脑脊液中药物浓度仅为血中的2%~10%。该品软胶囊口服吸收后，血中浓度在给药后1~2小时达最高值。主要分布在胆汁、腹水、尿、胸水和肺组织中。VP-16主要经尿排出，72小时内排出45%，其中15%为代谢产物，仅有1.5%~16%从粪便排泄。
研究资料显示，VP-16抗肿瘤作用具有疗程依赖性，在SCLS中，VP-16高峰浓度（>5~10μg/mL）与严重的骨髓抑制有关；低血深度（1~3μg/mL）至少具有相同的肿瘤细胞毒作用可随VP-16的消除而逆转。口服VP-16疗程长，可提高VP-16的抗肿瘤活性。口服该品血中有效浓度为静脉给药的52%，平均生物利用度为48%~57%，口服后0.5~4小时血药浓度达高峰，半衰期为4.9±0.4小时。
临床应用
1、主要对小细胞肺癌，有效率达40%增至85%，完全缓解率为14%~34%。对小细胞肺癌，口服疗效较静脉注射为好。
2、对急性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、恶性葡萄胎等也有效。
禁忌
1、有重症骨髓机能抑制的患者及对该品有重症过敏既往史的患者禁用。
2、对肝肾功能损害的患者及合并感染的患者，水痘患者应慎用。
注意事项
1、不能作皮下或肌肉注射，以免引起局部坏死。
2、静脉注射或静脉滴注时不能外漏，应充分注意注射部位、注射方法。该品易引起低血压，注射速度尽可能要慢，至少30分钟。
3、不能作胸腹腔注射和鞘内注射。
4、不能与葡萄糖液混合使用，在5%葡萄糖注射液中不稳定，可形成微粒沉淀，应用生理盐水稀释溶解后尽可能及时使用。
5、用药前、用药中应观察药物是否透明，如果混浊沉淀，则不能使用。
6、口服胶囊应在空腹时服用。
7、该品和阿糖胞苷、环磷酰胺、卡氮芥有协同作用。
药典信息
来源
本品为9-[4,6-O-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷-4'-去甲基表鬼臼毒素，按无水物计算，含C29H32O15应为95.0%~103.0%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性。
本品在丙酮中略溶，在甲醇或三氯甲烷中微溶，在乙醇中极微溶，在水中几乎不溶。
比旋度
取本品，精密称定 ，加三氯甲烷-甲醇（9:1）溶解并定量稀释制成每1mL中约含5mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-110°至-118°。
鉴别
1、取本品适量，加甲醇1mL溶解后，加10%α-萘酚甲醇溶液数滴，混匀，小心沿壁加硫酸2mL，在两液界面处产生紫褐色环。
2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集615图）一致。
检查
溶液的澄清度与颜色
取本品0.30g，加二氯甲烷-甲醇（9:1）的混合溶液10mL溶解，溶液应澄清无色。如显色，与黄色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。
有关物质
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
混合溶剂：乙腈-醋酸盐缓冲液（取醋酸钠5.44g，加水溶解并稀释至2000mL，用冰醋酸调节pH值至4.0）（30:70）。
供试品溶液：取本品，加混合溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含2mg的溶液。
对照溶液：取对羟基苯甲酸丙酯适量，加混合溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，取1mL，置200mL量瓶中，再精密加入供试品溶液1mL，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀。
色谱条件：用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-醋酸盐缓冲液（20:80）为流动相A，乙腈-醋酸盐缓冲液（60:40）为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为254nm，进样体积20µL。
系统适用性要求：依托泊苷峰的保留时间约为25分钟，依托泊苷峰与对羟基苯甲酸丙酯峰的分离度应符合要求。
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至40分钟。
限度：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液中依托泊苷峰面积的2倍（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依托泊苷峰面积的4倍（2.0%）。
水分
取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过6.0%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法（通则0512）测定。
供试品溶液
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
对照品溶液
取依托泊苷对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液。
色谱条件
用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-醋酸盐缓冲液（pH4.0）（30:70）为流动相，检测波长为254nm，进样体积20μL。
系统适用性要求
理论板数按依托泊苷峰计算不低于3000。
测定法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
类别
抗肿瘤药。
贮藏
遮光，密封，在干燥处保存。
制剂
1、依托泊苷软胶囊。
2、依托泊苷注射液。
安全信息
安全术语
S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).
发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。
S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.
避免接触，使用前获得特别指示说明。
风险术语
R22：Harmful if swallowed.
吞食是有害的。
R45：May cause cancer.
可能致癌。
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