适应症

医学名词

适应症（indication）：医学名词，又叫指征，指药物、手术等方法适合运用的范围、标准。由于通常所说的“适应症”除了指特定疾病的症状以外，还包括某些非疾病状态的情况，因此准确的写法应为“适应证”。

一、概述

适应症指药物、手术等方法适合运用的范围、标准。从医学的角度来讲，适应症是对某种治疗方法，或者检查手段而言。某种治疗方法，或者某种检查手段的适应症是指适宜于采用这种治疗方法或检查手段的疾病。例如：反复发作的慢性扁桃体炎是扁桃体手术的适应症。反复发作的慢性扁桃体炎对于扁桃体摘除术来说是适应症，反过来也可以这样说，反复发作的慢性扁桃体炎适宜于做扁桃体切除手术。

二、“适应症”与“适应证”

“适应证”是医学书刊和药品说明书中常用的词语。然而，在使用的时候，很多人常常误用为“适应症”。

我国最权威的文字工具书《辞海》（1989年版）是这样注释的：适应证指适合于采用某一治疗措施的疾病或情况。例如痈发展成脓肿，应行切开术，脓肿形成为切开的适应证；又如奎宁治疗疟疾的急性发作有效，疟疾的急性发作为使用奎宁的适应证。

三、药品说明书[适应症]的撰写要求

我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟药品局（EMA）法规和指导原则对处方药说明书[适应症]撰写原则和主要内容都有规定。我国药品说明书[适应症]必须符合我国有关法规的规定。FDA和EMA的法规和指导原则对一些细节作了规定，建议可作为撰写我国说明[适应症]的参考。

（一）我国的要求

1.《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》2006年颁布的该细则原则规定“[适应症]应当根据该药品的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状。”

2.《化学药品、生物制品说明书指导原则（第二稿）》2004年我国药品监督管理局药品审评中心起草的该指导原则，虽然未宣布正式公布实施，但可作为撰写说明书的参考。其中有关[适应症]项的内容如下：

（1）除免除临床研究的药品以外，拟撰写的药品适应证应有在我国进行的、充分的、严格对照的临床试验的数据支持。

（2）本项也应包括下述附加信息：

a.当药品安全性和有效性证据来源于某种程度的疾病、某种综合征或某种症状条件下的特定人群时（如轻度患者或特殊年龄组患者），本项应对上述情况进行描述，并对药品应用范围的限定进行说明。

b．如基于保护本药药效考虑，本药不作为一线药物，仅备用于某些状态（例如，对其他药品耐药的病例），应在本项中予以说明。

c.对于拟定长期应用的药品，如果仅有短期用药的有效性证据，在本项中应予以说明；如长期用药的适应证与短期用药不同，本项应对每个适应证分别说明。

3.本项必须声明：

（1）本药适用于某已知疾病或状态的治疗、预防或诊断。如青霉素用于治疗由敏感的肺炎球菌引起的肺部感染。

（2）本药适用于某已知疾病或状态的重要症候的治疗、预防或诊断。如氢氯噻嗪用于充血性心力衰竭水肿的治疗。

（3）本药适用于与某已知疾病或状态相关的症状的缓解。如马来酸氯苯那敏（扑尔敏）用于鼻炎鼻塞症状的缓解。

（4）本药辅助用于某些疾病或状态的治疗。”

（二）FDA的要求

《美国联邦法规》[21CFR201.57（c）（2）]是FDA处方药说明书[适应症和应用]要求的主要法规依据。下面概括其主要内容。

1.该项应说明该药的临床应用价值“该项应说明某药适用于公认的疾病或状态或其表现的治疗、预防、缓解、治愈或诊断，或适用于同公认疾病或状态相关的症状的缓解。”该项应包括下列资料（如果列出的情况合适）：

（1）如果某药仅同主要治疗方式（如饮食、外科手术、改变行为或其他药物）联合用于适应症，应说明那种药物是用作主要治疗方式的辅助手段。

（2）如果获得的证据，仅仅在选择的较大人群的亚群（如轻微疾病的患者或特殊年龄组的患者）中，支持药品或生物制品的安全性和有效性，或如果适应症是根据21CFR314.510或601.41项下的替代终点批准的，应简要描述药品应用的限制和任何预期临床受益的不确定性，并说明参考[临床研究]项对所获证据的讨论。

（3）如果特殊的试验对需要某药患者的选择或监测是必要的（如微生物敏感性试验），应说明这种试验的特点。

（4）如果应用限制或预期临床受益不确定性与推荐的给药间隔、适当的治疗持续时间（如果这种治疗应受限制）或任何剂量调整有关，应简要描述这种资料，并说明参考[用量用法]项更详细的资料。

（5）如果从安全性考虑以至于该药应保留用于特殊状况（如其他药物难治的病例），应列出这种信息的说明。

（6）如果有在长期用药之前必须满足特殊条件（如特定患者在短期试验中对药物反应性的论证），应说明这种条件；如果长期使用的适应症与短期使用不同，应说明各自使用的特殊条件。”

2.有效性或安全性缺乏证据的说明“如果一般认为某种药物对某种用途可能有效或如果该药一般用于某种状态，但多数与这种用途和状态相关的证据显示，该药无效或该产品的治疗受益一般不超过其风险。FDA可要求该项应说明该药对那种用途或状态有效性或安全性缺乏证据。”

3.与其他药物比较应有大量证据支持“比较某药与其他药物（除生物制品外）对同一适应症安全性或有效性的任何描述，都应有来自21CFR314.126（b）定义的足够良好对照研究的大量证据支持，除非根据21CFR201.58或314.126（c）豁免这种要求。而生物制品的这种描述必须有大量证据支持。”

4.适应症应有大量有效性证据支持“列在本项中的药品（不包括生物制品）的所有适应症，必须获得根据21CFR314.126（b）定义的足够的良好对照研究的大量有效性证据支持，除非根据21CFR201.58或314.126（c）规定豁免这种要求。在说明书其他项目中不得暗示或提出没有包括在本项目中的适应症或用途。列入本项的生物产品所有适应症必须获得大量有效性证据支持。在说明书其他项目中不得暗示或提出没有包括在本项目中的适应症或用途。”

（三）EMA的要求

EMA产品特性概要指导原则（SmPC）有关处方药说明书[适应症]的规定如下：

1.应清楚而简洁地描述适应症并且应明确目标疾病或状态，区分治疗（对症状的治疗、对疾病的治疗或减缓疾病的发展或进程）、预防（一级的或二级的）和诊断的适应症。若合适，应明确目标人群，尤其当限制患者人群应用时。

2.研究终点一般不应包括在内，除非详细说明这种提法，根据人用药品委员会（CHMP）指导原则适合该适应症。仅能用一般术语描述预防适应症的目标。对目标人群也应这么做。

3.后续的研究结果提供了批准适应症的进一步解释或资料时，如果其本身并不构成新的适应症，这种资料可考虑包括在第5.1节（即药效学特点小节）中。

4.如果相关，也可包括不太适于包括在SmPC其他部分的产品应用的强制性条件，如伴随的饮食措施、生活方式的改变或其他治疗。

5.应当描述产品适用于那个年龄组，详细说明年龄限制。

四、我国药品说明书[适应症]存在的问题

1.目前国内药品注册报送的说明书样稿[适应症]描述多数过于简单，甚至只是列出所用的疾病或症状名称，如：“用于支气管哮喘”、“用于治疗抑郁症”和“用于中度至重度疼痛”等。

2.除临床应用的疾病或症状之外，FDA的诸多要求中，包括应用限制和临床受益不确定性、针对患者选择或监测的特殊试验特点、与应用限制或预期临床受益不确定性的给药方案调整、从安全性考虑保留用于特殊概况、在长期用药之前必须满足特殊条件、长期使用的适应症与短期使用不同的各自使用的特殊体条件等，国内的说明书中多有遗漏。

3.应用限制遗漏普遍，这种做法实质上扩大了药品的适应症，将适应症扩大到没有得到证实，甚至无效或不安全的疾病或症状。

五、药品说明书[适应症]的审批建议

1.按照加速审批程序批准的适应症

（1）应用限制和临床受益不确定性

根据可能测定早于可逆性病况或死亡出现的替代或临床终点批准药品的说明书，应包括药品应用限制和预期临床受益不确定性的简要描述以及参见可提供证据讨论的[临床研究]部分的说明。

药品应用限制和预期临床受益任何不确定性的描述，首先通过支持加速审批的确定的替代终点或临床终点，然后通过仍待确立的具体的临床受益来表达。这种描述应紧接在被批准的适应症之后，而不是出现在单独小节或段落中，因为这种信息提供了适应症的具体细节。

对经常处方加速审批获准药品的医务人员来说，包括加速审批适应症和应用的描述是有益的，因为这可提供与其他适应症描述内容不同的这种方式批准的药物所特有的框架和根据。

（2）继续批准

就根据测定可早于不可逆性病况或死亡出现的替代终点或临床终点，按照加速审批批准的适应症来讲，申请人通常需要进行额外的上市后临床试验，证实和描述药物的临床受益。虽然规定的上市后研究要求通常不包括在说明书中，但确证性研究的简单摘要，可进一步强调支持加速审批资料的应用限制。因此，[适应症和应用]部分应包括，说明继续批准该适应症取决于确证试验证实药物的临床受益要求的描述。

在概述上市后研究要求时，应说明参考临床受益的证据及其解释。在可能确定特有预期的临床受益（将是上市后研究的目的）时，好这样做。列举实例做如下说明：“继续批准该适应症取决于确证试验中临床受益的证据和说明，或继续批准该适应症取决于确证试验证明改进生存。”

2.当临床受益被确证时

上市后研究中成功地获得临床受益的证据和说明后，应修订[适应症和应用]部分的资料。适应症描述通常应反映安全性和有效性实际证明的人群和状态，包括任何新的或仍需保留的应用限制。以前有关应用和继续批准的描述应删除或修改。此外，说明书其他部分（例如，[不良反应]与[临床研究]）也应修订，以便反映新资料。

3.撤销加速批准的适应症

按照加速审批程序批准的药物或适应症，可以经申请人请求或由FDA根据下列之中的理由被撤销：①申请人没有适当努力进行任何所要求的上市后研究；②所要求的证实和描述预期对不可逆病状、死亡或其他临床受益影响的研究，没有证实和说明这种效果或受益；③其他证据表明，在使用条件下，该药不安全或无效。

如果加速审批的适应症被撤销，而仍然保留其他批准的适应症，说明书必须修改。例如，必须从说明书数个部分（如[适应症与应用]、[用法用量]与[临床研究]）删除与撤销适应症相关的资料，以便说明书不暗示或提示该药被批准用于撤销的适应症。除删除资料外，有时可能会给说明书，适当增加与撤销适应症相关的新信息。

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