酸敏感离子通道

蛋白复合体

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels， ASICs）是一类广泛存在于细胞膜上的通透阳离子的蛋白复合体，属于上皮通道蜕变蛋白离子通道超家族，在感受体液pH 值和调控痛觉、酸味觉等多项生理机能方面有着重要作用。炎症可诱导ASICs 转录并产生转录后调节，从而影响神经元兴奋性，参与痛觉感受的敏感化过程。其中3 型ASICs 主要位于外周伤害性感受器，因能快速激活并介导稳态电流而被认为与痛觉过敏密切相关。

特点介绍

[1]瞬时感受器电位离子通道蛋白；

[2]双孔型K+通道 [3]G蛋白偶联受体；

[3]其他的酸感受器主要包括TTSNa+ 等电压依赖性离子通道、嘌呤配体门控型离子通道、酸敏感氯离子通道和缝隙连接通道等。

分布

编码ASIC3 的基因位于人类染色体7q36．1 区，在30% ～ 35%的背根神经节神经元以及外周感受器、脊髓都可见到ASIC3，它主要在神经元胞体和轴突的细胞膜上表达。2 个疏水性跨膜结构域（TM1 和TM2）构成离子通道，TM1区连接N 末端，是影响ASIC3 的离子选择性和通透性的功能区，调控着ASIC3 对pH 敏感性。

种因素调控

1. 炎症组织释放的化学介质 2 .含有PDZ 结构域的蛋白质

2. PDZ结构域，或者叫做“盘状同源区域”，是一种由80到100个氨基酸残基组成的保守序列。

3 .药物对AISCs 的影响 4 .神经肽类物质 5. ASIC3 的特异性抑制剂 6 . 其他

临床意义

早在1993 年就有科学家发现局部组织酸化参与了病理状态下疼痛的产生，近年又有人体实验发现，局部注射酸性液体能引发肌肉疼痛并导致牵涉痛和机械性痛觉过敏。其中具体的机制可能是机体发生炎症时，组织局部聚集了大量氢离子、乳酸等酸性物质，使细胞外pH 降低，激活质子敏感受体/通道并调节痛觉感受神经元的功能，诱导炎性痛觉过敏的产生。自从质子敏感的ASICs 被发现以来，其与炎性疼痛调控的关系就越来越多地得到人们的关注，其中具有独特的电流性质和分布特点的ASIC3，成为炎性痛敏调控因素中的研究热点。

在外周神经系统向中枢传递的必经之路———背根神经节（dorsal root ganglion， DRG）以及外周伤害性化学感受器上均发现有ASIC3 mRNA 的持续表达，而在炎性疼痛动物模型中，伴随着痛阈的降低、痛敏的出现，ASIC3 的表达和功能明显上调。用敲除ASIC3基因的小鼠建立炎性疼痛模型，它们不再出现痛敏行为反应，DRG 细胞的电流幅度也大大下降，这提示ASIC3 对炎性痛敏的产生起着重要作用。对胶原导致炎性肌肉痛的ASIC3－ / －小鼠进行痛敏行为学实验，刺激非炎症肌肉时其不再产生痛敏反应，提示ASIC3 对继发痛敏的形成可能必不可少。因此认为ASIC3 在外周和中枢伤害感受器上的表达增加绝非偶然，可能就是炎症因子促使初级传入纤维上的ASIC3 表达增加，而pH 下降又持续激活ASIC3通道，Na+通透增多，神经元兴奋性增高，易化异位放电，最终引发炎性痛觉过敏。炎症环境中对酸敏感的ASIC3 可能参与了机体痛觉过敏的调节，并在临床疾病的发生中起到了某种作用。

腰椎间盘突出症（lumbar discherniation，LDH）是一种临床上常见的、病程迁延反复的疾病，患者往往伴随慢性炎症性疼痛甚至痛觉过敏。它的发生除椎间盘压迫神经根的机械因素外，慢性炎症刺激导致神经元敏感性异常也是重要原因。在LDH 急性发作期患者的椎间盘内，聚集有大量的炎症介质，如TNF-α、白介素、内皮素、花生四烯酸、一氧化氮等，研究发现这些物质直接或间接刺激和反复兴奋脊神经根、脊神经节上的SICs，引起通道和受体的异位堆积，改变神经元兴奋性，引发异位电活动。其中花生四烯酸（arachidonic acid，AA）可直接增强酸诱发的ASIC3 电流，峰值可达原来的264%；一氧化氮（nitric oxide，NO）可通过氧化ASIC 亚基的半胱氨酸而增强存在于伤害性感受器、脊神经根、背根神经节上的ASIC3 电流。

认为酸诱发的ASIC3 内向电流足以引起神经元发生动作电位，而炎症递质对ASIC3 的上调增加了神经元对酸刺激的敏感性，这将会促进神经元兴奋性的改变。ASIC3 可能作为一种化学感受分子参与着炎症环境中神经元兴奋性的改变，介导着LDH 患者椎管内外炎症诱发痛觉过敏过程，但具体的机制尚待研究。

对ASIC3 进行药物干预的基础研究发现，临床上用于缓解LDH 患者疼痛的药物如NSAIDs、局麻药利多卡因等对ASIC3 的上调有不同程度的抑制作用。祖国医学中，独活寄生汤对于LDH 导致的下腰痛和坐骨神经痛有显著疗效，我们对其有效成分———蛇床子素进行研究，发现其也能减轻髓核致炎性神经痛大鼠的机械性痛敏并抑制背根神经节上过表达的ASIC3。这说明可能正是ASIC3 的下调缓解了炎症导致的LDH 腰腿痛，从反面印证了ASIC3 表达功能异常与炎性痛敏的紧密联系。

结论

ASIC3 作为一种广泛存在于痛觉传导通路上的酸敏感阳离子通道，对炎症环境中痛觉过敏的形成起着不可忽视的作用，它的数量和功能异常很可能在LDH 相关的慢性炎症性腰腿痛的发生中起着重要作用，ASIC3 有可能成为有效治疗慢性炎症性疼痛的新靶点。

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