重度哮喘

慢性炎症性气道疾病

哮喘是一种常见的慢性炎症性气道疾病，大约影响世界范围内的3亿人口，预计到2025年将在此基础之上增加三分之一的人数受到哮喘疾病的困扰。哮喘患者的气道可逆性阻塞和气道高反应性(AHR)会引起咳嗽、喘息、胸闷和呼吸困难等症状，这些症状是哮喘患者的主要临床表现，与哮喘患者的气道可逆性阻塞和气道高反应性(AHR)呈明显正相关性。WHO在2010年确定重症哮喘的定义：是指哮喘症状严重，伴有一些慢性疾病症状，病情波动，常发生急性加重，且用药物未能控制的状态。

一、病因及相关疾病

1、重度哮喘与以下因素有关

（1）鼻息肉

根据研究显示：鼻息肉是重症哮喘急性发作最突出的危险因素。

（2）吸烟

吸烟可恶化哮喘症状，加速肺功能下降，诱导皮质激素失敏感。香烟中的主要成分尼古丁可诱导气道高反应性（AHR）。香烟烟雾通过调节气道平滑肌细胞中的线粒体形态和功能，对细胞代谢信号产生影响，进而可致代谢紊乱。对于儿童和青少年哮喘患者，其所处的年级是吸烟状况最重要的预测因素，其中9、10年级的哮喘学生吸烟率最高，因而强调将其作为禁烟运动的对象。

（3）肥胖

肥胖是重症哮喘的独立危险因素。超重和肥胖可增加哮喘的发病率及严重程度，在女性患者尤为突出，可明显增加女性患者血清IgE水平[3]。超肥胖哮喘患者比体重指数（BMI）正常的哮喘患者有更高的IgE水平，更糟糕的症状评分，更严重的气道阻塞，更高比例的过敏原致敏率，更多患者需要抗IgE单克隆抗体（Omalizumab）治疗。此外，与非肥胖哮喘患者相比，肥胖哮喘患者往往存在更多急性发作，使用糖皮质激素急救情况更为频繁。

（4）空气污染

空气污染可诱发哮喘急性发作。暴露于交通主干道者，罹患哮喘和其他呼吸系疾病的风险增加。空气污染可使哮喘儿童的调节性T细胞增加，并与其功能受损有关。细颗粒物（PM2.5）暴露可降低呼吸道上皮细胞糖皮质激素受体的活性，增加肺部炎症。

（5）精神心理因素

精神心理因素会影响哮喘的控制，尤以抑郁和焦虑明显。伴随抑郁状态的哮喘往往存在哮喘控制不佳。此外，伴有焦虑和抑郁的哮喘患者与对照组相比，胃食管反流症状和鼻炎更多见，应对压力时更需要情感支持。

（6）性别

重症哮喘的发病存在性别差异。研究发现，女性患者超氧化物歧化酶（SOD）高于男性患者，且SOD随着年龄增长而增加。非哮喘女性的SOD和FEV1/FVC水平更高，表明SOD可能对哮喘严重程度产生一定的影响。另一项研究发现，性激素水平影响男女性哮喘的发病率，FEV1与睾酮、孕酮呈正相关，而与雌二醇呈负相关。因而，男性重症哮喘睾酮、孕酮较低，而女性重症哮喘雌二醇较高。

（7）维生素D缺乏

维生素D的缺乏与儿童重症哮喘急性发作有关，且在非特异性哮喘中更为明显。1，25-D3通过调节类固醇生成，可阻断CD8+T细胞分化转化成白细胞介素（IL）-13+CD8+T细胞，以调节哮喘易感性。因而，补充维生素D，可能是伴有维生素D缺乏和IL-13+CD8+T细胞增多的激素抵抗型哮喘最有效的治疗方法。

2、相关疾病

重症哮喘可合并其他疾病的发生。研究发现，1/3的中-重度哮喘患者合并有支气管扩张症，这些支气管扩张症尚属轻度，伴有支气管扩张症的哮喘脓痰增多。

二、鉴别诊断

重度哮喘的诊断标准：①反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。②发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。③症状可经治疗缓解或自行缓解。④症状不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下1项试验阳性。a.支气管激发试验或运动试验阳性；b.支气管舒张试验阳性[1s用力呼气容积（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值大于200mL]；c.最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率大于等于20%。⑤排除其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

三、治疗原则

1、抗胆碱药物

每日1次噻托溴铵可改善患儿肺功能，改善患儿哮喘症状，可减少难控制性哮喘患儿的哮喘相关住院率，有较高的安全性，其不良事件的发生率低。

2、单克隆抗体

单克隆抗体可用于重症哮喘治疗，但尚不清楚重症哮喘中适合此种治疗的比例及治疗适应性方面存在何种程度的重叠。

3、Janus激酶（JAK）抑制剂

JAK抑制剂IJC-1可改善气道阻塞，10mg剂量的IJC-1可最大限度舒张支气管且可维持24h。吸入JAK抑制剂可能比现如今Th2细胞因子抗体存在更为广泛的抗炎作用，可用于重症哮喘的治疗。通过吸入给药的靶向JAK1治疗可阻断多种环节的炎症，或可是一种重症哮喘有效补充治疗方式。

4、伊马替尼

肥大细胞与哮喘AHR和气道炎症发病机制相关。肥大细胞抑制剂伊马替尼可抑制肥大细胞的活化、改善AHR和FEV。肥大细胞在重症哮喘的病理机制中发挥重要作用，抑制该细胞活化或可成为未来重症哮喘治疗的有效方案。

5、肺靶向双重PI3Kγδ激酶抑制剂

有研究表明：使用肺靶向双重PI3Kγδ激酶抑制剂，可使肺泡灌洗液炎症介质（如IL-5/13）的释放、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞募集减少>80%，其疗效相当于或更优于糖皮质激素。吸入肺靶向双重PI3Kγδ激酶抑制剂，对大量哮喘控制不佳患者而言可能是一种新型有效的治疗方法。

6、支气管热成形术（BT）