重组人粒细胞集落刺激因子注射液

药品

适应症

用法用量

成人和儿童的推荐剂量为300 g /m ，通常自骨髓移植后次日至第5日给予静脉滴注，每日一次。当中性粒细胞数上升超过5,000/mm 时，停药，观察病情。在紧急情况下，无法确认本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。

2．癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症

经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到5,000/mm (WBC：10,000/mm )以上，应停药，观察病情。

A．恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后(次日后)开始给药。成人及儿童推荐剂量为50 g/m ，皮下注射，每日一次。化疗后中性粒细胞降到1,000/mm （WBC：2,000/mm ）以下的成人患者应给予本品。化疗后中性粒细胞计数减少到500/mm (WBC：1,000/mm )以下的儿童患者，应皮下注射50 g/m 的本品，每日一次。如皮下注射困难，应改为100 g/m 静脉滴注(成人及儿童)，每日一次。

B．急性白血病。通常在化疗给药结束后(次日以后)，骨髓中的幼稚细胞减少到足够低的水平且外周血中无幼稚细胞时，开始给药，成人及儿童的推荐剂量为200 g/m ，每日一次，静脉给药(包括静脉点滴)。紧急情况下，无法确认本药的给药及停药时间的指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。

3．骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症

中性粒细胞计数低于1,000/mm 的患者，给予本品100 g/m ，静脉滴注，每日一次。如中性粒细胞计数超过5,000/mm ，应减少剂量或终止给药，并观察病情。

4．再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症

中性粒细胞计数低于1,000/mm 的成人及儿童患者，本品剂量为400 g/m ，每日一次，静脉滴注。如果中性粒细胞计数超过5,000/mm ，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。

5．先天性、特发性中性粒细胞减少症

中性粒细胞计数低于1,000/mm 的成人及儿童患者，给予本品100 g/m ，静脉滴注，每日一次。如果中性粒细胞计数超过5,000/mm ，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。

不良反应

1．严重的不良反应

1)休克(发生率不明)：存发生休克的可能，需密切观察，发现异常时应停药并进行适当处置。

2)间质性肺炎(发生率不明)：有发生间质性肺炎或促使其加重的可能，应密切观察，如发现发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X线检查异常时，应停药并给予肾上腺皮质激素等适当处置。

3)急性呼吸窘迫综合征(发生率不明)：有发生急性呼吸窘迫综合征的可能，应密切观察，如发现急剧加重的呼吸困难、低氧血症、两肺弥漫性浸润阴影等胸部X线异常时，应停药，并进行呼吸道控制等适当处置。

4)幼稚细胞增加(发生率不明)：对急性髓性白血病及骨髓增生异常综合征的患者，有可能促进幼稚细胞增多时，应停药。

2．其他不良反应

皮肤：皮疹、潮红的不良反应发生率 1%。中性粒细胞浸润痛性红斑，伴有发热的皮肤损害（sweet综合征等）不良反应发生率不明

肌肉、骨骼：骨痛的不良反应发生率为1%-5%。腰痛胸痛关节痛不良反应发生率为 1% 消化系统恶心、呕吐不良反应发生率为 1%

肝脏：肝功能异常、GOT升高、GPT升高不良反应发生率 1%

其他： LDH升高，ALP升高不良反应发生率为1%-5%。发热、头痛、乏力、心悸、尿酸升高、血清肌酐升高、CRP升高不良反应发生率 1%

禁忌

1．对粒细胞集落刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。

2．严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

3．骨髓中幼稚细胞未显著减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚细胞的髓性白血病患者。

注意事项

1．慎用(下列患者慎用)

(1)既往有药物过敏史的患者。

(2)过敏体质者。

2．重要注意事项

(1)本药限于中性粒细胞减少症患者。

(2)本药应用过程中，应定期进行血液检查防止中性粒细胞(白细胞)过度增加，如发现过度增加，应给予减量或停药等适当处置。

(3)虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应(发生率 1/4,000)，可表现为皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在使用本品30分钟内发生，应立即停用，经抗组织胺、皮质激素、支气管解痉剂和(或)肾上腺素等处理后症状能迅速消失。这些病例不应再次使用致敏药物。另外为预测过敏反应等，使用时应充分问诊、并建议预先用本药物做皮试。

(4)本品给药后可能会引起骨痛、腰痛等，此时可给予非麻醉性镇痛剂等适当处置。

(5)对癌症化疗引起的中性粒细胞减少症患者，在给予癌症化疗药物的前24小时内以及给药后的24小时内应避免使用本药。

(6)对于急性髓性白血病患者(化疗和骨髓移植时)应用本药前，建议对采集细胞进行体外实验，以确认本药是否促进白血病细胞增多。同时，应定期进行血液检查，发现幼稚细胞增多时应停药。

(7)骨髓增生异常综合征中，由于已知伴有幼稚细胞增多的类型有转化为髓性白血病的危险性，因此应用本药时，建议对采集细胞进行体外实验，以证实幼稚细胞集落无增多现象。

(8)长期使用本品的安全有效性尚未建立，曾有报导可见脾脏增大。

(9)本品仅供在医生指导下使用。

3．应用时的注意事项

(1)打开安瓿时：本品为单点式(易断)安瓿，建议用酒精棉球等消毒断点后取用。

(2)配制时：静脉点滴时，与5%葡萄糖溶液或生理盐水混合后注射。勿与其他药物混用。

(3)给药时：静脉内给药时，速度应尽量缓慢。

4．其他注意事项

(1)有报告指出，再生障碍性贫血及先天性中性粒细胞减少症患者，应用粒细胞集落刺激因子后，有转变为骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例。

(2)有报告指出给再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及先天性中性粒细胞减少症的患者应用粒细胞集落刺激因子后，有的病例发生了染色体异常。

(3)有报告指出粒细胞集落刺激因子在体外或体内实验中，对多种人膀胱癌及骨肉瘤细胞株具有促进增殖的倾向。

药物过量

当使用本品超过安全剂量时，会出现尿隐血，尿蛋白阳性，血清碱性磷酸酶活性明显提高，但在五周恢复期后各项指标均可恢复正常。

当注射本品剂量严重超过安全剂量时，会出现食欲减退，体重偏低，活动减弱等现象，出现尿隐血，尿蛋白阳性；肝脏出现明显病变。这些变化可以在恢复期后消除或减轻。

药理毒理作用

1. 药理:本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子（rhG CSF）。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。rhG CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终未分化细胞的功能。

2.毒理:

（1）急性毒性：小鼠尾静脉一次注射5040 g/kg本品，相当于一般临床注射用剂量的1000倍。连续观察10天，未观察到中毒反应。

（2）亚急性毒性：

对小鼠给药4周（静脉、皮下注射注射），13周（静脉注射）的无作用剂量为1 g/kg/日。给予10 g/kg/日以上时，可见鼠后肢股骨内膜的骨吸收与骨形成、ALP上升、脾脏重量增加等现象。在4周、13周给药（静脉注射）试验中，这些现象在停药后消失。

对猴给药4周、13周（静脉注射）的无作用剂量分别为10 g/kg/日、1 g/kg/日以上，用1000 g/kg/日的剂量给药4周后发生急剧的白细胞数增加（为给药前的15～28倍），被认为是发生脑出血死亡的原因，而用100 g/kg/日的剂量给药13周未出现死亡。另外，在各个有效剂量内可见骨髓中的原红细胞减少、脾脏肿大等现象。13周给药试验在停药以后，上述现象恢复正常。幼鼠的试验结果与成年鼠的结果一样，药理作用及毒性均未见差异。

（3）慢性毒性：

A. Beagle犬

180 g/kg给Beagle狗连续皮下注射rhG-CSF29天可产生较明显的毒副反应，主要表现为间歇性体温升高，食欲减退，部分动物心电图Ⅱ导T波倒置加深，注射部位皮肤增厚或出现红斑，皮下组织高度水肿，炎性细胞大片浸润，局灶性片状坏死，部分动物骨髓原始细胞增生，脾脏增大，脾细胞增长活跃，AST和T-Bil一过性增高，个别动物肝细胞有病理改变。但上述变化在停药30天可恢复正常。

60 g/kg剂量长期给药可产生轻度的毒性反应，主要表现为部分动物发热，食欲减退，对注射局部皮肤组织的刺激性损伤，对骨髓和脾脏产生比180 g/kg剂量较轻的可逆性病理变化。

20 g/kg剂量长期给药未见对Beagle狗产生明显的毒性反应。rhG-CSF20 g/kg长期皮下注射对Beagle狗是安全剂量，该剂量为本品临床常用剂量5 g/kg的4倍。

B. 大鼠

rhG-CSF连续皮下注射90天对大鼠的毒性随剂量的增加有明显的毒效关系。

500 g/kg是有明显毒性的剂量，在此剂量下，动物体重1周后增长速度低于对照组，雄性动物直到试验结束仍未恢复到正常水平，且差异显著。AST于30天时一过性增高，超出正常范围。与造血有关的指标中，骨髓象30天的粒系比例较对照组升高，红系相对降低，粒红比差异显著。脾的脏器系数在30、60天时明显高于对照组和其他各组。网织红细胞也高于对照组。其他指标未见明显异常。

100 g/kg可认为是基本无毒性反应的剂量，为临床常用剂量的20倍。该组动物给药3周、4周时，动物有短时的体重降低，30天时网织红细胞一过性较对照组升高，骨髓象中粒红比明显高于对照组，可能是该药对粒系的药效反应。

20 g/kg为安全剂量，是临床常用剂量的4倍。在90天连续给药过程中均未见本品对动物有明显的毒性影响，仅骨髓象中粒红比例较对照组高，考虑为制品本身的药效作用。

（4）生殖毒性：

分别在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿、新生鼠的无作用剂量均为500 g/kg/日以上。在围产期、哺乳期给药，对亲代动物的生殖能力、新生鼠的无作用剂量分别为100 g/kg/日以上、4 g/kg/日，在20 g/kg/日以上时可见新生鼠的发育抑制。

另外，在兔器官形成期给药（静脉注射），对亲代动物的生殖能力、胎儿的无作用剂量分别为20 g/kg/日、5 g/kg/日，在80 g/kg/日时出现母体动物的泌尿生殖器出血伴流产，在20 g/kg/日以上时存活的胎儿数减少。所有的试验中均未见致畸作用。

（5）抗原性：

给豚鼠、兔及鼠同时用免疫增强剂（FCA或氢氧化铝凝胶）时出现抗原性，而在单独给药时未见抗原性。用兔做大肠杆菌异种蛋白抗原性试验，并用FCA时可见抗体效价升高，而单独用本药时未见抗体效价的升高。另外，在临床试验中，未发现针对本药的抗体产生及来源于大肠杆菌的异种蛋白的抗体效价的升高。

（6）其他：

全身过敏反应试验、致突变试验、局部刺激性试验及致热试验均未见异常。

药代动力学

本品经静脉或皮下注射后主要分布在肾脏、骨髓和血浆中，以氨基酸代谢途径被降解，并主要由尿排泄。经皮下注射时，半衰期为3.5小时，清除率为0.5～0.7ml/min/kg。

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