重编程

不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程

重(chóng)编(biān)程(chéng)（Reprogramming ）指不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程。原指哺乳动物生殖细胞发育过程中消除其亲本携带的表观遗传标志的过程，后被证实，胚胎的体外操作如核移植、细胞融合也能改变其原本的表观遗传特征。目前重编程主要指两个过程：其一，分化的细胞逆转恢复到全能性状态的过程；其二，从一种分化细胞转化为另一种分化细胞的过程。

介绍

与肿瘤关系

重编程中表观遗传学的改变与肿瘤的发生及进展有着密切的联系，从某种意义上讲，肿瘤的发生也是一种具有去分化特征的重编程，涉及表观遗传学的各个方面。

与肿瘤发生相关的DNA甲基化及甲基化转移酶是表观遗传学研究中研究得最为深入的领域，其中Dnmt l 和Dnmt 3 b 在许多肿瘤细胞和组织中都存在着过度表达，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。研究表明，通过抑制Dnmtl或Dnmt3b的表达可以明显抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤形成。DNA甲基化在不同的细胞进程中扮演着重要角色，包括基因表达、转座子沉默和病毒序列防御。异常的DN A甲基化与许多人类肿瘤有密切的联系。在许多类型的恶性肿瘤中都存在着异常的DNA甲基化和相关的肿瘤抑制基因的沉默，其中包括恶性黑色素瘤LIH。有研究指出，Dmnt3a基因的下调可以显著地抑制恶性黑色素瘤的增长和转移，但不会影响正常细胞的生长。这种抑制肿瘤发生最可能的机制包括MHc基因的再次活化，趋化因子和T 细胞介导的肿瘤免疫反应。

在组蛋白修饰与肿瘤发生方面，染色质蛋白的翻译后修饰是表观遗传学变化的主要形式。乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化是主要的组蛋白修饰方式。组蛋白修饰扮演着多重角色，包括基因转录、DNA 修复、重组和DNA复制。许多证据表明组蛋白乙酰化和蛋白复合体( HATs )与人类恶性肿瘤中的染色质修饰有关。HATs 已被证实与染色体转位有关，通过在特殊组蛋白上改变HATs活性可改变细胞的生物学行为。在某些白血病的特殊染色体上发现有p300和CBP基因的转位。此外，在白血病的基因转位中发现有许多HAT蛋白的参与，这强调了HATs与组蛋白乙酰化的紧密控制对于维持细胞正常特性的重要性。在对人类肿瘤的筛查中也发现了p300和CBP 基因的突变。组蛋白去乙酰化酶( HDACs ) 是一种可将乙酰基团从组蛋白尾部去除的酶，它参与了组蛋白乙酰化的动态平衡。这一过程的反常被认为与人类肿瘤有关，多个抑癌基因(如RB、 APC 和p53 ) 可能需要通过HDACs 来发挥其功能。

在RNA相关的基因沉默方面，这类表观遗传变化涉及到RNA分子。并在多种细胞分裂的表观状态的维持中扮演着重要角色。越来越多的证据表明miRNA的异常与肿瘤发生和进展的许多环节有关。miRNA是小分子的非编码RNA，是从较长的RNA 前体上剪切下来的小分子RNA片段。miRNA在细胞增殖、分化和凋亡中扮演着重要角色。许多miRNA 因位于易于发生突变的 “ 脆弱位点”的基因组位点上，容易受扩增缺失的影响。研究表明，肿瘤细胞miRNA基因的甲基化水平的表观遗传学失去控制会改变由miRNA所触发的调节网络，从而产生恶性表型。通过对miRNA 基因甲基化分析后发现，34% ~84%的原发性乳癌的miRNA基因( 包括mir-9、mir-124 a3、mir-148a等) 均存在高度甲基化。 miRNAs基因的Let-7 家族的整体下调与肺癌发生相关，因此可以认为这种基因家族具有肿瘤抑制功能。然而，通过对Let-7a3 基因甲基化和表达模式的详细分析表明，在不同的肺癌中，这种特殊的miRNA 通常是呈现低甲基化、高表达的，它的过表达在A549 肺腺癌细胞中是与致瘤特性相联系的。最近研究表明，miRNA 遗传图谱在肿瘤与正常组织间有很大不同，在不同肿瘤间也有不同。miRNA图谱揭示了可以根据发育谱系和分化状态对肿瘤进行分类的不同模式，miRNA可作为对肿瘤进行诊断和治疗的有用工具。

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