金刚烷胺

有机化合物

金刚烷胺，是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药。美国于亚洲感冒流行的1966年批准其作为预防药，并于1976年在预防药的基础上确认其为治疗药，该药对成年患者的疗效及安全性已得到广泛认同。但治疗剂量与产生副作用的剂量很接近，对高龄者及有慢性心肺疾病或肾脏疾病者的剂量和给药计划很难确定，因此尚未在临床上推广应用。在日本，金刚烷胺一直作为帕金森病的治疗药，直到1998年才被批准用于流感病毒A型感染性疾病的治疗。

化合物简介

基本信息

化学式：C10H17N

分子量： 151.25

CAS号：768-94-5

EINECS号：212-201-2

物化性质

熔点：206-208℃

沸点：225.7 °C

闪点：96 °C

密度：1.066g/cm3

折射率：1.558

颜色：白色至淡黄色粉末

溶解性：微溶于水，溶于氯仿

分子结构数据

摩尔折射率：45.67

摩尔体积（cm3/mol）：141.7

等张比容（90.2K）：370.8

表面张力（dyne/cm）：46.7

极化率（10 -24cm 3）：18.10

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：无

氢键供体数量：1

氢键受体数量：1

可旋转化学键数量：0

互变异构体数量：0

拓扑分子极性表面积：26

重原子数量：11

表面电荷：0

复杂度：144

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：0

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

安全信息

WGK Germany：3

危险类别码：R22; R36/37/38

安全说明：S26-S36

RTECS号：YD1925000

危险品标志：Xi

生产方法

由金刚烷溴化后再与尿素反应而得。

将金刚烷加入干燥的搪玻璃反应罐中，滴加溴素，缓慢升温，在1h内从50℃升到65-75℃，回流反应6h，最终温度达到110℃（随着反应物的变化，物料沸点逐渐升高）。反应后放置过夜。然后升至45℃，滴加7%亚硫酸氢钠溶液以除去过剩的溴，过滤，滤饼用水洗至pH=7，自然干燥，得溴代金刚烷。将溴代金刚烷和尿素混合均匀，加热至180℃，反应开始，内温猛升到230-240℃。反应结束后，自然降温，加入浓盐酸溶解，移入蒸馏罐中，加入氢氧化钠碱化，然后进行水蒸汽蒸馏，得金刚烷胺。

用途

抗病毒药，也是抗震颤麻痹药。用于制造合成金刚烷衍生物。

药物说明

药理作用

治疗帕金森病的作用机制尚不清楚，可能与金刚烷胺促进纹状体内多巴胺能神经末梢释放多巴胺（DA），并加强中枢神经系统的多巴胺与儿茶酚胺的作用，增加神经元的多巴胺含量有关。动物实验亦证明，使用金刚烷胺后动物脑内的多巴胺释放增加。金刚烷胺还是抗RNA病毒的抗病毒药，其作用机制也不完全清楚。可阻止RNA病毒穿透宿主细胞。如果病毒已穿透宿主细胞，还能阻止病毒的脱壳和释放核酸，干扰病毒的早期复制。此外，尚可封闭宿主细胞膜上的病毒通道，阻止病毒穿入人体细胞。在组织培养中，金刚烷胺能防止黏液病毒、副黏液病毒的感染，对体外弹状病毒也有效。然而在临床上仅对A型流感病毒有作用。虽然所有最新的天然流感A型病毒对金刚烷胺都敏感，但在组织培养中，可观察到接触金刚烷胺的病毒株有耐药突变的现象。其耐药机制是RNA突变。临床上金刚烷胺没有抗B型流感病毒和副流感病毒的作用。对各型帕金森病均有缓解作用，且疗效强于抗胆碱药但弱于左旋多巴，服用后2周显效，持续4～8周。金刚烷胺对亚洲A型流感病毒有抑制活性，使病毒增殖受到抑制，对已发病者及时用药也有效，可使患者在24h内体温下降，约36h内症状明显减轻。对亚洲B型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和单纯疱疹病毒无活性。

药代动力学

在胃肠道吸收迅速且完全，吸收后分布于唾液、鼻腔分泌液中。在动物组织尤其是肺内的含量高于血清的含量。本品可通过胎盘及血脑屏障。肾功能正常者半衰期为11～15小时，肾功能衰竭者为24小时。长期透析的病人可达7～10天。口服后2～4小时血药浓度达峰值,约为0.3μg/mL；每日服药者在2～3日内可达稳态浓度，稳态血药浓度为0.2～0.9μg/mL。主要由肾脏排泄。90%以上以原形经肾小球滤过随尿排出，部分可被动再吸收；在酸性尿中排泄率可迅速进加；也有少量由乳汁排泄。作血液透析的病人，只有少量（约4%）可径自血中清除。

适应症

适用于原发性帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。也可用于预防或治疗亚洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。本品与灭活的甲型流感病毒疫苗合用时可促使机体产生预防性抗体。

用法用量

1、抗震颤麻痹口服，成人常用量：一次100mg，每日1～2次，每日最大量为400mg。肾功能障碍者应减量。小儿不用。

2、抗病毒口服，成人常用量：一次200mg，每日1次；或一次 100mg，每12小时1次，最大量为每日200mg。肾功能障碍者，应减少剂量。

小儿常用量：

① 新生儿与 1岁内婴儿不用；

② 1～9岁小儿，每8小时按体重1.5～3mg/kg或每12小时按体重2.2～4.4mg/kg，也有推荐每12小时按体重用1.5mg/kg的，每日最大量勿超过150mg；

③ 9～12岁小儿，每12小时口服100mg；

④ 12岁或12岁以上小儿，一般同成人量。

药物过量

因金刚烷胺过量尚无特殊的解毒药，故过量只能作对症与支持疗法。支持疗法包括立即洗胃、催吐，大量补液利尿，酸化尿液以增加本品的排泄率，同时监测血压、脉搏、呼吸、体温、电解质、尿的PH值与排出量，必要时可导尿；并观察有无动作过多、惊厥、心律失常及低血压等情况，按需分别给镇静剂、抗惊厥剂、抗心律失常药，必要时可再加用其他药物。控制中枢神经系统中毒的症状，可缓慢静注毒扁豆碱，成人每间隔1-2小时给1-2mg；小儿每间隔5～10分钟给0.5mg，最大用量每小时甚至可达2mg。

禁用慎用

(1 )本品可通过胎盘，在动物实验已发现大鼠每日用50mg/kg（为人类常用量的12倍）时，对胚胎有毒性且能致畸胎，孕妇应慎用。

(2) 本品可由乳汁排泄，哺乳期妇女禁用。

(3) 下列情况应慎用：

① 有脑血管病或病史者；

② 有反复发作的湿疹样皮疹病史；

③ 末梢性水肿；

④ 充血性心力衰竭；

⑤ 精神病或严重神经官能症；

⑥ 肾功能障碍；

⑦ 有癫痫病史者。

不良反应

(1) 较常见的不良反应有：幻觉；精神混乱，特别是老年患者，可能由于抗胆碱作用所致；情绪或其他精神改变，一般由于中枢神经系统受刺激或中毒。

(2) 比较少见的不良反应有：排尿困难，由于抗胆碱作用所致，以老年人为多；昏厥，常继发于直立性低血压。

(3) 极少见的不良反应有；语言含糊不清，或不能控制的眼球滚动，一般是中枢神经系统兴奋过度或中毒的表现；咽喉炎及发热，可能因白细胞减少和（或）中性白细胞减少所致。

(4) 持续存在或比较顽固难以消失的不良反应有：注意力不能集中，头晕或头晕目眩，易激动，食欲消失，恶心，神经质，皮肤出现紫红色网状斑点或网状青斑，睡眠障碍或恶梦（中枢神经系统受刺激或中毒）等为常见；视力模糊，便秘，口、鼻及喉干，头痛，皮疹，经常感疲劳或无力，呕吐等为少见或极少见。

(5) 长期治疗中，常见的不良反应有；足部或下肢肿胀，不能解释的呼吸短促，体重迅速增加。后者有可能因充血性心力衰竭所致。

(6) 逾量中毒的表现：惊厥，见于用4倍于常用量时；严重的情绪或其他精神改变，严重的睡眠障碍或恶梦。眩晕，嗜睡，抑郁，食欲减退，四支皮肤青斑，踝部水肿，老年患者可出现幻觉谵妄、精神失常或错乱，个别病例有充血性心力衰竭，可引起肾损害。

最初，此药是抗病毒药，它可促使神经末梢释放多巴胺，并可减少多巴胺的摄取。每天100～200mg能良好耐受，但其效价不如左旋多巴。此二药合用，作用相加。此药的不良反应为恶心、精神病发作（躁狂、幻觉、激动、精神错乱）、小腿乱动不休息及惊厥。假若剂量在200mg以上，则发生这些并发病的危险性增大。常见有踝部水肿。约90%患者发生网状青斑，在女性很常见。不论水肿或网状青斑的出现，都表示严重的全身性改变。此药有轻度的心脏毒性作用。轻度的不良反应与抗胆碱药物相似，如眼花、口干、失眠、嗜睡及皮疹，对光过敏是罕见的。

药物相互作用

1、金刚烷胺有退热作用，与多种抗炎药及抗菌药合用时，疗效比单用抗菌药好。

2、其他抗帕金森药、抗组胺药、吩噻嗪类或三环类抗抑郁药与金刚烷胺合用，可增强抗胆碱作用，特别是有精神错乱、幻觉及恶梦的患者更明显。合用时需调整这些药物或金刚烷胺的用量。

3、与中枢神经兴奋药合用时，可增强中枢神经的兴奋作用，严重者可引起惊厥或心律失常等不良反应。

4、与氨苯蝶啶合用，金刚烷胺的肾脏清除率降低，中毒反应的发生率升高。如两药必须合用，应监测金刚烷胺的毒性反应。

5、颠茄和金刚烷胺均有抗胆碱作用，合用时可产生过度的抗胆碱作用。

6、复方新诺明与金刚烷胺合用，可导致二者经肾小管分泌的量均减少，故可增加中枢毒性，出现失眠，精神错乱等症状。

7、槟榔有拟胆碱作用，与金刚烷胺合用时两者的胆碱及抗胆碱作用相互拮抗，造成二者的效应降低。

8、溴哌利多可对抗金刚烷胺的药理作用，故会降低金刚烷胺的疗效。

9、从理论上讲，卡法根可对抗金刚烷胺的多巴胺作用，降低金刚烷胺的疗效。

10、佐替平可通过阻滞多巴胺受体而拮抗金刚烷胺的药理作用。

11、与对乙酰氨基酚合用，二者的药动学参数均不受影响，故两者合用不需调整剂量。

12、普拉克索与金刚烷胺之间未观察到有明显的相互作用。

13、金刚烷胺不宜与乙醇同用，后者会加强中枢不良反应，出现头昏、晕厥、精神错乱及循环障碍等症状。

14、金刚烷胺不受食物的影响，因此空腹或与食物一起服用均可。

15、与肾上腺皮质激素联合应用宜慎重。

注意事项

1、下列情况应慎用：（1）有脑血管病或病史者；（2）有反复发作的湿疹样皮疹病史者；（3）末梢性水肿患者；（4）充血性心力衰竭患者；（5）精神病或严重神经症患者；（6）肾功能障碍患者；（7）有癫痫病史者；（8）肝脏疾病患者。

2、药物对老人的影响：老年患者耐受性低，可出现幻觉、谵妄。

3、药物对妊娠的影响：金刚烷胺可通过胎盘。动物实验发现，大鼠每天用50mg/kg（为人类常用量的12倍）时，对胚胎有毒性且能致畸胎。另有资料报道，孕妇于怀孕前3个月使用金刚烷胺，可能会影响胎儿的心血管。

4、用药前后及用药时应当检查或监测：（1）因金刚烷胺在体内降解代谢的量极少，主要以原形随尿排出，有肾功能障碍者易致蓄积中毒，故应监测其血药浓度。血药浓度不得超过1.5～2.0μg/mL；（2）对每天用量超过200mg者，应严密观察，防止发生不良反应或中毒。注意监测血压、脉搏、呼吸及体温，特别在增加剂量后的数日内。

5、服药后不要开车或操作机器。

6、一般认为每天服药1次或2次时，可消除或减轻头晕目眩、失眠及恶心等不良反应。有资料认为，帕金森病患者每天用量超过200mg时，疗效不增加，但毒性却渐增。

7、每天最后一次服药应在下午4时前，以避免引起失眠。

8、对肾功能障碍者、充血性心力衰竭患者、末梢性水肿患者、直立性低血压患者或老年人有肾清除率降低时，应酌情减量或停用金刚烷胺。

9、大剂量用药（每天0.3g）可引起失眠、头痛、幻觉、言语不清、精神不安、运动失调、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、口干、皮疹等。

10、逾量中毒时可表现为严重的情绪或其他精神改变，严重的睡眠障碍或恶梦。当用量4倍于常用量时，可出现惊厥。

11、逾量的处理：因金刚烷胺过量尚无特殊的解毒药，故过量时只能作对症与支持疗法。支持疗法包括立即洗胃、催吐，大量补液利尿，酸化尿液以增加金刚烷胺的排泄率，同时监测血压、脉搏、呼吸、体温、电解质、尿pH值与排出量，必要时可导尿。观察有无动作过多、惊厥、心律失常及低血压等情况，按需分别给予镇静药、抗惊厥药、抗心律失常药，必要时可再加用其他药物。控制中枢神经系统中毒的症状，可缓慢静脉注射毒扁豆碱，成人每间隔1～2h给1～2mg，小儿每间隔5～10min给0.5mg，最大用量每小时可达2mg。

12、服药后不要突然停药，否则可使帕金森病的情况恶化。停药时应逐渐减量。

13、治疗期间不宜饮酒，嗜酒者易醉。

中毒

金刚烷胺（三环癸胺，金刚胺）进入脑组织后，可促进神经末梢释放多巴胺，并减少对多巴胺的摄取，而发挥抗震颤麻痹作用；此外有抗胆碱能的特性。对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、强直效果好。起效相对快，用药后48h即明显。体内半衰期10～28h，分布容积4～8L/kg，蛋白结合率60%～70%，其体内清除完全取决于肾功能。老年人伴有肾功能不全时，可发生治疗量中毒。血清金刚烷胺的水平>1.5mg/L时，可发生中毒。本药对亚洲A～Ⅱ型流感病毒有治疗作用，并有一定的退热作用。抗震颤麻痹的常用量0.1g，1～2/d，最大用量0.2g，2/d。血药浓度应控制在1.5～2.0μg/ml以下。用于震颤麻痹时，大于200mg/d，并不增加疗效，而毒性渐增。抗病毒的剂量是0.1g，2/d，最大剂量为400mg/d。

临床表现

1、常用量的不良反应较少见，少数病人口服后出现嗜睡、眩晕、抑郁、恶心、食欲减退，四肢皮肤可出现网状青斑、踝部水肿。水肿和网状青斑提示严重的全身改变。极少见发生语言含糊，视力模糊，不自主的眼球震颤，白细胞、粒细胞减少，皮疹等。

2、中毒发生于口服剂量的4倍时，可出现惊厥、严重的情绪或精神改变、严重的睡眠障碍和噩梦以及抗胆碱能亢进的临床表现：口干、瞳孔扩大、尿潴留。室性心律失常罕见，如尖端扭转性室性心动过速。

3、治疗后或急性过量后几天内病人可能出现高热和强直发作。

4、老年人对金刚烷胺的耐受性低，可出现幻觉、谵妄、排尿困难、继发于体位性低血压的晕厥等。

诊断

1、有服用或误服金刚烷胺史，出现上述临床表现。

2、排除其他药物中毒可能性。

治疗

1、金刚烷胺中毒无特效解毒药，以对症支持治疗为主。

2、过量服用者，立即洗胃，催吐，吞服药用炭。大量补液，并酸化尿液。

3、动作过多给予镇静剂，惊厥者止痉，心律失常用抗心律失常药物。

4、高热患者应紧急降温，同时应用丹曲林1～2mg/kg，快速静脉注射，每5～10min一次，总量10mg/kg，4/d，共2～3天。如发生在金刚烷胺撤除时，也可用金刚烷胺作为治疗药物。

5、控制中枢神经系统症状可用毒扁豆碱缓慢静脉注射，成人1～2mg/(1～2)h。

6、肾功能丧失的中毒者，必须进行血液透析或血液灌流。

药物上市

2024年10月，普洛药业全资子公司浙江巨泰药业有限公司收到美国食品药品监督管理局（美国FDA）签发的盐酸金刚烷胺片100mg批准信，标志着公司已拥有该产品在美国市场销售的资格。

专家点评

金刚烷胺原为抗病毒药物，后来偶然发现可治疗震颤麻痹，但效果较左旋多巴差，长期疗效尚未肯定，一般治疗4～8周后作用逐渐减弱，至多能达1年，有人认为，停药一段时间后可以再使用。在以前没有治疗过的震颤麻痹，初期有效，和抗胆碱药物合用有协同作用；可作为左旋多巴的辅助药物，对不能耐受大剂量左旋多巴或疗效有波动的患者有效，对已经接受左旋多巴治疗取得效果的患者不能增加其疗效。金刚烷胺可用于亚洲A-Ⅲ型流感及病毒性感染发热患者。对该型流感接触者保护率约70%。对多种炎症、败血症、病毒性肺炎等与抗生素合用退热作用比单用抗生素好。尚有抗震颤麻痹作用，对各型帕金森病均有较好疗效。金刚烷胺对少动和姿势障碍有效，适用于轻症患者。见效快，而维持时间短，可与多巴胺类抑制剂合用维持疗效或间断应用。对震颤和麻痹有明显疗效，疗效优于抗胆碱药。

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