铃木反应

有机偶联反应

铃木反应，也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有较强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。

简介

Suzuki反应对官能团的耐受性非常好，对-CHO、-COCH3、-CO2C2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团均可以很好兼容。反应有选择性，不同卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下：

R-I＞R-OTf＞R-Br＞＞R-Cl

另一个底物一般是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备。这些化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。Suzuki反应靠一个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四(三苯基膦)钯，其他的配体还有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及双齿配体dppe、dppp等。

Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠。碱金属碳酸盐中，活性顺序为：

Cs2CO3＞K2CO3＞Na2CO3＞Li2CO3

而且，加入氟离子（F-）会与芳基硼酸形成氟硼酸盐负离子，可以促进硼酸盐中间体与钯中心的反应。因此，四丁基氟化铵、氟化铯、氟化钾等化合物都会使反应加快，甚至可以代替反应中使用的碱。

机理

首先卤代烃与零价钯进行氧化加成，与碱作用生成强亲电性的有机钯中间体。同时芳基硼酸与碱作用生成酸根型配合物四价硼酸盐中间体，然后发生转金属化得到双烃基配位的Pd(II)中间体，最后经还原消除得到目标产物并再生Pd(0)催化剂。

氧化加成一步，用乙烯基卤反应时生成构型保持的产物，但用烯丙基和苄基卤反应则生成构型翻转的产物。这一步首先生成的是顺式的钯配合物，而后立即转变为反式的异构体。还原消除得到的是构型保持的产物。

基本因素

Suzuki偶联的基本因素总的来说可以分为下面几个部分。

底物的活性

简单的分类可以是：

ArN2+X-＞＞ArI＞ArBr＞ArCl＞ArOTf≥ArOTs, ArOMe

这里面常用的是卤代物，其中尤其是碘代和溴代最为常见，也是反应效果较好的。但是，ArN2+X在有些情况下，是个很好的选择。

碱的参与

Suzuki cross coupling reaction在没有碱的参与下，是很难反应的，甚至不反应。反应中碱的影响不仅取决于碱（负离子）的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。

通常来说，大的阳离子的碱，如Ba，Cs，会加速反应，当阳离子太小而被屏蔽反应的速率和效率将显著下降。

溶剂选择

常用的溶剂分为质子，非质子，极性和非极性，当然他们是互相交叉的。这里再一次强调一下，溶剂和碱要综合考虑选择，这里只简单的给出一些常用的二者间的配合：

Ba(OH)2/95%EtOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3/dioxane, DMF, CsF, K3PO4/toluene......

当然，具体到实际的应用上还要考虑底物在这些溶剂中的溶解性。

底物

Suzuki 偶联反应的优势就是形成了这个过渡的中间体，让反应更容易进行。（有点类似催化剂，严格说这不准确的）芳基硼酸及酯是一个对水和空气稳定的物质，因此它的储存将不是问题，而同时又具备好的反应活性。它是一个弱酸PKa=12左右，因此，可以在反应的后处理中利用这一点，用氢氧化钠与它成盐，有机溶剂提杂纯化它。另外还有一点要特别注意的芳基硼酸在加热干燥过程中自身会脱水形成酸酐，所以如果要测它的熔点时会困难。

芳基硼酸的合成一般的来说，有两个方法，一个用有机锂盐，另外一个用格氏试剂，后面一个很常用，自己也做过，前面没用过，有谁用的可以分享一下。

大家更常用的是芳基硼酯，这里面以频那醇硼酸酯最普遍，这个方法是由Miyanra小组对Suzuki偶联反应改良产生的感兴趣的可以看看这个文献：

J. Org. Chem., 1995, 60 (23), pp 7508–7510,DOI:10.1021/jo00128a024

芳基频那醇硼酸酯制备方法中，用Pd(dppf)Cl2作为催化剂适用碘代物，和溴代物以及三氟甲磺酰基物。用Pd2(dba)3/PCy3，和Pd(OAc)2做为不活泼的氯化物的制备。

特别说一点，这里的用的碱不能用太强的，一般用醋酸钾就可以了，太强的碱会造成同分子的双分子偶合，这是不愿意看到的。

催化剂

这是这个反应最精髓的地方，也是最新最有挑战性的一个领域。

这里只简单的介绍一下，Suzuki偶联反应的催化剂主要有两大类Pd类，Ni类，前者可用于含水体系，耐受很多的官能团，后者在反应中必需是无水无氧的。

Suzuki偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程：

(1) 简单的零价Pd(0)和Ni(0)的盐和磷的配合物，反应活性较低如PdCl2，Pd/C等

(2) 高活性的钯催化剂

(3) 高活性，可反复利用的催化剂

日常用的多的是第一和第二类，第一类中以Pd(PPh3)4为最常见，最广谱，用于底物是溴化物和碘化物最好，如果用于不活泼的氯化物反应的条件要苛刻一点。一般的配体就是PPh3，PCy3。

Suzuki偶联反应的催化剂都是怕氧的所以反应进行中脱氧是必备的一步，这里很有意思的是第三代的催化剂，它具有高活性，高效率，它是固态的不溶于溶剂中的因此反应后处理通过过滤出去，回收反复利用，这样的体系，要加点季铵盐提高催化剂的稳定性。

诺贝尔化学奖

美国科学家理查德-海克和日本科学家根岸英一、铃木彰因在研发“有机合成中的钯催化的交叉偶联”而获得2010年度诺贝尔化学奖。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。

瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉偶联是化学家所拥有的最为先进的工具。这种化学工具极大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和自然本身一样复杂程度的碳基分子。碳基(有机)化学是生命的基础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：花朵的颜色、蛇的毒性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。有机化学使人们能够模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。

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